[신약 개발] 1상, 2상, 3상, 4상의 의미, 과정

이번 포스트에서는 신약 개발 하면 꼭 등장하는 1상, 2상, 3상, 4상과 같은 용어들이 무엇을 의미하는지에 대해 알아보도록 할게요.

 

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어떤 질병을 치료하는 목적으로 신약을 만들고자 할 때 가장 주의깊게 체크해야 하는 것이 두 가지 있는데요.

 

바로

 

효과성(effectiveness)과 무해성(harmless)이에요.

 

 

이 두 가지를 체크하기 위해서 만들어져 있는 일련의 체계적인 단계들이 1상, 2상, 3상, 4상이에요.

 

 

출처 : Phase-1-trial-600 아이테크코리아 (itechkorea.com)

 

 

위 그림에 신약 개발의 전 과정이 나타나 있는데요.

 

이 중 phase 1, phase 2, phase 3이라고 표시되어 있는 것이 1상, 2상, 3상, 4상이에요.

 

 

보시면 1상 이전에 전임상(preclinical)이라는 과정도 존재하는데요.

 

 

전임상 과정에서는 다양한 세포실험, 동물실험을 통해 특정 세포, 혹은 특정 동물에서 약의 안전성, 효과성을 평가해요.

 

다만 이 검증이 사람과 비슷한 동물에게서 수행된 것이지 사람에게서 수행된 것이 아니므로 다시금 1, 2, 3상, 4상 과정을 거치면서 사람에게도 약이 안전하고 효과가 있는지를 테스트받게 되는 것이죠.

 

 

전임상 과정에도 엄청나게 많은 세부단계가 존재하는데요. 이에 대해서는 다음 기회에 알아보는 것으로 하고...;;

 

 

 

오늘은 임상시험의 3개 단계인 1상, 2상, 3상, 4상에 대해 중점적으로 살펴보도록 할게요.

 

1상

임상 1상은 탐색적 임상이라고도 불리는데요.

 

1상에서 가장 중점적으로 보는 것은 '이 약을 사람에게 투여했을 때 안전한가?'에요.

 

다시 말해 안전성(safety)을 확인하는 단계이죠.

 

 

아니, 약의 효과를 보는게 제일 중요한 거 아닌가요? 왜 안전성을 먼저 보죠?

 

하고 물을 수도 있지만, 아무리 효과가 좋다고 하더라도 안전하지 않으면 사용하지 못하겠죠?

 

 

그래서 초반부터 안전하지 않은 약물에 대해서는 더이상 의미없는 연구를 수행하지 않게끔 필터 역할을 하는 단계가 1상이에요.

 

 

이 단계에서 반드시 측정하고 넘어가야 하는 수치가 있는데, 바로 MTD(maximum tolerated range)에요.

 

이 수치는 쉽게 말해 사람이 견딜 수 있는 최대 약물 삽입량이 어느 정도인지를 나타내는 척도에요.

 

 

물론 그렇다고 무작정 사람들에게 약물을 많이 투여하면서 언제부터 사람이 못견디나를 테스트하는 건 무리겠죠...

그래서 전임상 과정에서 동물실험을 통해 얻은 MTD 값을 바탕으로 사람에게도 합리적인 양의 약물을 투여하면서 경과를 관찰해요.

 

 

(조금 더 구체적으로 설명하자면, 동물실험을 통해서 독성이 발견되지 않는 최대용량인 NOAEL이라는 값과 치료효과가 나타나는 최소 용량인 MABEL이라는 값을 측정해요. 이 값들을 바탕으로 대략적으로 치료 효과는 나타나면서 독성은 나타나지 않는 약물 투여용량 범위를 설정하고, 이를 참고해서 1상에서 환자에게 적당한 양의 약물을 투여하게 되는 거죠)

 

 

 

앞서 말했듯이 1상에서는 안전성을 보는 것이 주요 목적이므로 일반적으로 건강한 사람들을 투여 대상으로 잡아요.

(다만 다른 치료적 대안이 없는 암과 같은 질병의 경우에는 1상부터 병을 앓고 있는 환자를 모집하기도 해요)

 

2상

1상이 완료되었다면 이제 본격적으로 약효를 평가하는 2상을 진행해요.

 

2상은 다시 전기와 후기로 나누어지는데요.

 

 

전기에서는 후보 약물이 실제로 치료효과를 보이는지를 확인해요.

 

아니, 이걸 어떻게 확인하나요...?

 

 

출처 : basic_principles_of_pharm [TUSOM Pharmwiki] (tulane.edu)

 

 

위와 같은 그래프를 그려서 확인해요.

위 그래프에 알아듣기 힘든 온갓 수치들이 나와있는데요.... 이들 각각에 대해서는 이후 약리학 수준의 포스트를 올릴 기회가 있으면 그 때 설명하는 것으로 하고;;;

 

 

그냥 그래프의 개형만 간단히 살펴볼게요.

 

보시면 x축은 약물의 투여농도, y축은 약물에 반응하는 정도(즉, 다시 말해 효과)인데요.

 

그래프의 개형이 어떤가요?

 

약물의 투여농도가 높아짐에 따라서 효과도 상승하는 개형이죠?

 

 

실제로 2상 전기에서는 이 그래프 개형이 나오는지를 판단하는 과정을 거쳐요.

 

 

아니, 이 그래프가 약물의 치료효과랑 무슨 상관이죠? 

 

조금만 생각해보시면 답을 알 수 있는데요.

 

뭔가 외부에서 봤을 때 치료가 되는 것처럼 보이더라도

그게 진짜로 약물에 의해서 치료된 것인지, 아니면 그냥 우연인지에 대해 판단할 필요가 있겠죠.

 

 

이 때 만약 약물 투여량을 쭉 증가시켜봤을 때 치료효과도 같이 증가된다?

그러면 진짜로 투여한 약물에 의해서 치료효과가 나왔다! 하고 결론내릴 수 있겠죠?

그래서 이런 그래프를 그리는 거예요.

 

 

 

다음으로 2상 후기에서는, 이제 본격적으로 사람에게 적절한 투여용량이 얼마인지를 결정하는 각종 임상시험을 수행해요.

 

효과만 좋게 하고 싶다면 마냥 많은 양의 약을 투여하면 되겠지만, 동시에 투여받는 환자에게서 부작용이 나타나지 않게 해야 하기 때문에 효과와 안전성을 둘 다 잡을 수 있는 최적의 투여용량을 정해야 해요.

 

 

이를 위해서 1g, 2g, 3g 이런 식으로 다양한 용량을 투여해보고 환자의 반응을 관찰해야 되겠죠?

 

그 결과 최선의 투여용량을 정하고 나면 이제 2상을 마무리해요.

 

 

3상

3상에서는 이제 2상 후기에 정한 적절한 투여용량 하나를 가지고 대규모 환자들에게 약물을 투여하고 효과 유무를 판단해요.

 

 

엥, 그러면 2상이랑 별다를게 없지 않나요?

 

2상과 3상의 가장 큰 차이점은 임상시험의 규모에요.

 

 

2상과는 달리 3상에서는 대규모의 환자를 대상으로 임상시험을 수행하고, 그 과정에서 혹시나 인종, 성별, 나이에 따른 효과 차이가 있지는 않을지를 고려하기 위해 다양한 집단의 사람들이 다 임상시험에 참여해요.

 

 

이렇게 많은 사람을 대상으로 수행하는 3상에는 가장 중요한 목적이 하나 있는데요.

 

바로

 

 

새로운 치료제가 기존 치료제보다 우월함을 통계적으로 검정

 

 

 

하는 거에요.

 

 

 

이 때 중요한 것이 있는데, 바로 새로운 치료제의 우월성을 '통계적'으로 검정해야한다는 거죠.

 

 

이 때문에 엄청나게 많은 사람들을 쓸 수 밖에 없어요.

(통계적으로 검정할 떄 10명을 대상으로 검정하는것보단 1000명을 대상으로 검정하는게 훨~~~씬 더 정확하겠죠?)

 

 

 

이제 이런 엄청나게 길고 복잡한 과정을 거친 후 식약처의 허가를 받으면 비로소 약을 시판할 수 있어요.

 

 

(참고로 미국의 경우 이 허가를 내려주는 식약처가 FDA에요)

 

 

4상

이제 끝~~ 약을 마음놓고 먹읍시다~~

 

가 아니라.. ㅋㅋ

 

 

식약처의 허가를 받았다고 하더라도 그 이후 4상이 또 존재해요.

 

4상은 약이 시판된 이후 장기간의 효능, 안전성을 평가하기 위한 과정인데요.

 

 

아무리 1, 2, 3상이 오래 걸린다고 하더라도 5년, 10년동안 환자의 치료 추이를 추적할 수는 없기 때문에;;

 

4상을 통해 장기간 환자를 쭉 지켜보면서 효능, 안전성을 다시금 평가하게 되는거죠.

 

 

이 과정에서 새로운 부작용, 혹은 내성과 같은 사항들이 많이 밝혀지기도 해요.

 

 

만약 4상 과정에서 심각한 수준의 부작용이 발견된다면 그 약은 시판을 곧바로 중단할 수 밖에 없죠.

 

 

 

아니, 그럼 너무 무책임한 것 아닙니까... 일단 판매해보고 부작용생기면 다시 거두겠다는 거잖아요...

 

라고 생각하실 분들을 위해 한말씀 드리자면 ㅋㅋㅋ

 

 

 

과거에는 임상 체계가 제대로 갖추어지지 않아서 실제로 승인을 받았음에도 위험해서 다시 판매를 중단한 약들이 종종 있었어요.

 

그런데 이런 시행착오를 거치면서 임상, 그리고 그 전에 수행되는 전임상 과정이 더욱 철저해졌고,

그 결과 최근에는 3상을 통과한 약 중 심각한 부작용으로 판매가 중단되는 일이 과거에 비해 거의 일어나지 않아요.

 

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지금까지 임상 과정에 대해 간단히(?) 알아보았는데요.

 

 

최대한 간단히 설명하려 했는데, 하다보니 내용이 자꾸 길어지는건 어쩔 수가 없네요...ㅋㅋㅋㅋ

 

 

아무쪼록 내용이 유익하셨기를 바래요!