이번 포스트부터는 enzyme-coupled receptor에 대해 알아볼게요.
위 그림은 enzyme-coupled receptor의 2가지 종류를 나타내 보여주고 있어요. 왼쪽에 나타나 있는 경우는 signal molecule이 receptor와 붙으면 receptor 자신이 효소 활성을 띄는 경우에 해당해요. 한편 오른쪽에 나타나 있는 것은 signal molecule이 와서 receptor와 붙으면 receptor에 별도의 효소가 와서 붙어 작용하는 경우에 해당해요.
다음으로 enzyme-coupled receptor 중에서도 대표적인 예인 receptor tyrosine kinase(RTK)에 대해 조금 더 구체적으로 알아볼게요. (RTK는 위 그림상에서 왼쪽에 해당한다 볼 수 있어요)
위 표에는 RTK에 의해 인식되는 각종 signal protein들이 나타나 있어요. 흥미롭게도 다양한 growth factor(생장인자)들의 receptor가 대부분 RTK에요.
RTK에도 위와 같이 다양한 종류가 있지만, 종류에 상관 없이 공통적으로 세포 내부에 tyrosine kinase domain(아미노산 중 tyrosine 부분을 인산화시킬 수 있는 도메인)이 있어요. 이 때 흥미롭게도 이 tyrosine kinase domain은 monomer(단량체)일 때는 활성이 없고 신호가 와서 dimer(이량체) 형태가 되면 서로 상대편의 tyrosine 부위를 phosphorylation시켜줘요. 이러한 방식의 인산화를 trans-autophosphorylation이라고 불러요.
한편 tyrosine kinase domain에 인산기가 붙게 되면, 인산화된 부위를 인지하고 위 그림 오른쪽과 같이 각종 signaling molecule들이 결합할 수 있어요.
이 때 인산화 부위에 붙는 signaling molecule들은 공통적으로 위와 같이 SH domain을 가지며, 이 부분을 이용해 인산화된 tyrosine에 결합해요. (참고로 SH domain에는 SH2 domain, SH3 domain 등이 있어요)
GPCR에서와 마찬가지로, RTK의 경우에도 receptor의 활성화에 의해 일어날 수 있는 상당히 다양한 신호전달 기작이 있어요. 본 포스트에서는그 중 대표적인 2가지에 대해 집중적으로 알아볼게요.
위 그림에는 지금부터 알아볼 두 가지 신호전달 기작이 다 표현되어 있어요. 이제 본격적으로 하나하나 살펴볼게요.
1. Ras/MAPK pathway
우선 Ras/MAPK pathway에 대해 알아보죠.
1. 위 그림에도 나타나 있는 것처럼 Grb2라는 단백질은 내부에 SH2 domain을 가지고 있고, 이 domain에 의해 인산화된 RTK에 가서 인산기 부근에 붙을 수 있음. 그럴 시 Grb2가 가지고 있는 2개의 SH3 domain에 Ras-GEF의 일종인 SOS가 가서 붙게 됨.
2. 세포막에 붙어있는 inactive Ras protein(GDP가 binding된 상태)이 SOS에 의해서 (GDP가 떨어져나가고 GTP가 붙으면서) 활성화됨.
3. 활성화된 Ras는 MAP kinase kinase kinase의 일종인 Raf를 활성화시킴.
4. Raf가 ATP를 소모하면서 MAP kinase kinase의 일종인 Mek을 인산화시켜서 활성화시킴. (인산기 2개를 붙여서 활성화시켜줌)
5. Mek이 ATP를 소모하면서 MAP kinase의 일종인 Erk를 인산화시켜서 활성화시킴. (인산기 2개를 붙여서 활성화
시켜줌)
6. Erk는 핵 안으로 들어가서 전사인자를 인산화시키고 활성화시키기도 하고, 혹은 또 다른 단백질을 인산화하여 간접적으로 단백질 활성을 변화시키기도 함.
참고로 위 그림과 같이 RTK에 GAP도 결합할 수 있어요. 이렇게 결합한 GAP에 의해서 Ras가 차후에 불활성화되는 것이 가능한데요. 이것이 일종의 RTK의 둔감화 기작 중 하나에요.
2. PI-3-kinase-Akt signaling pathway
다음으로 RTK에 의해 작동할 수 있는 또 다른 신호전달경로인 PI-3-kinase-Akt 신호전달경로에 대해 살펴볼게요.
위 그림에는 PI-3-kinase-Akt signaling pathway가 묘사되어 있어요. 하나하나 살펴볼게요.
1. RTK가 활성화되면 RTK의 인산화부위에 PI3-kinase가 결합한 후 PI3-kinase가 활성화됨.
2. 활성화된 PI3-kinase가 세포막의 PI(4,5)P2의 inositol 3번 위치를 인산화시키게 되고, 그 결과 PI(3,4,5)P3가 만들어짐.
3. 이 3개의 인산기가 붙은 부위를 인식하고 PDK1, 그리고 Akt가 결합함.
4. Akt, PDK1이 모두 PI(3,4,5)P3에 붙은 상태에서 결과적으로 PDK1, mTOR가 Akt에 2분자의 인산기를 붙여줌.
5. 인산화되어 활성화된 Akt는 PI(3,4,5)P3로부터 분리되어서 여러 반응을 매개하게 됨.
이렇게 매개되는 여러 반응 중 위 그림에는 특별히 Bad와 관련된 반응이 나타나 있는데요.
실제로 활성화된 Akt는 Bad를 인산화시킬 수 있어요. Bad는 평소에 inactive apoptosis-inhibitory protein(즉, 불활성화된 채로 존재하는 세포사멸 억제 단백질)과 결합하고 있는데, Akt에 의해서 Bad가 인산화되면서 Bad와 inactive apoptosis-inhibitory protein 사이의 결합이 끊어져요. 그 결과 apoptosis-inhibitory protein이 활성화되고, 결국 apoptosis(세포사멸)가 억제되는거죠. (반면 Bad 그 자체는 불활성화되는데, Bad의 인산화 부위를 인식해서 14-3-3 단백질이 마개처럼 결합해 Bad를 apoptosis-inhibitory protein으로부터 격리시켜줘요)
한편 Insulin의 경우도 RTK에 의해 인식되며, 그 결과 위와 같이 Akt가 활성화되어서 다양한 반응이 나타날 수 있어요.
이번 포스트에서는 RTK 신호전달경로에 대해 주로 살펴봤어요. 다음 포스트에서는 아주 간단히 소수성 리간드들이 활성화시킬 수 있는 경로들에 대해 살펴보도록 할게요.