[세포생물학] 7.2 : GPCR(G protein coupled receptors) 신호전달 - cAMP 기반 신호전달
이제 앞서 배운 기본적인 세포 신호전달 기작을 바탕으로, 수용체 매개 신호전달의 거대한 축을 담당하는 GPCR 신호전달에 대해 구체적으로 알아볼게요. 위 그림에 GPCR signaling의 과정이 대략적으
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바로 이전 글에 이어서 이번에는 cAMP가 아닌 다른 방식을 통한 GPCR 신호전달 과정에 대해 알아볼게요.
phospholipid(인지질) 매개 신호전달
우선 살펴볼 것은 phospholipid 매개 신호전달이에요.
위 그림에 이와 관련된 기본적인 기작이 나타나 있어요. 하나하나 살펴볼게요.
1. signal molecule이 GPCR과 결합하면 G protein이 활성화됨.
2. G protein의 α subunit이 phospholipase C를 활성화시킴.
3. 활성화된 phospholipase C가 세포막에 있는 PI(4,5)P2를 inositol 1, 4, 5-triphosphoate(IP3)와 diacylglycerol(DAG)로 분해함.
4. 이 중 IP3는 세포막으로부터 분리되어 있으므로 세포질을 통해 떠다닐 수 있고, 이 녀석이 ER로 가서 ER 막의 Ca2+ release channel(Ca2+이 통과할 수 있는 채널)을 열어줌. (이 channel은 일종의 IP3-gated Ca2+-release channel임)
이렇게 해서 세포질로 방출된 칼슘이온은 세포 내에서 많은 역할을 수행해요. 그 중 하나는 앞서의 그림 오른쪽에 나타나 있으며, 막에 붙어있는 diacylglycerol(DAG)과 Ca2+가 함께 작용해서 protein kinase C라는 인산화효소를 활성화시키고, 이후 PKC에 의해 여러 반응이 일어날 수 있어요.
한편, 그 밖에, 칼슘은 위 그림에 나타나 있는 calmodulin(칼모듈린)이라는 녀석과 결합해 이 단백질을 활성화시킬 수 있어요. calmodulin은 아령처럼 생겼으며, 양 끝에 각각 칼슘이온 2개씩이 붙으면 구조 변화가 일어나 서로 겹쳐 (B)의 오른쪽과 같은 구조를 만들게 되는거죠. 이 녀석은 이런 구조를 통해 특정 단백질을 감싸게 되는데, 이 때 Calmodulin이 감싸주는 가장 유명한 단백질 중 하나가 바로 CaM kinase(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase)에요.
CaM-kinase는 위 그림과 같이 생겼어요. 보면 kinase domain, regulatory segment, phosphorylation site, hub domain등으로 이루어져 있는데요. 이 때, 불활성화된 상태에서는 위 그림 왼쪽 위에 나타나 있는 것처럼 2개의 상태를 오가게 되는데, 이 때 이 두 구조 모두 활성이 없어요.
그런데 regulatory segment 부분을 Ca2+/calmodulin이 감싸게 되면 kinase domain이 밖으로 노출되고, (오른쪽 아래 그림과 같이 이웃한 두 개 domain이 2개의 calmodulin에 의해서 둘 다 노출되어야 비로소 활성화됨) 이후 autophosphorylation, 즉 CaM-kinase 내부에서 일어나는 서로서로에 대한 인산화 과정에 의해서 위 그림 오른쪽 아래와 같이 각각의 phosphorylation site에 인산기가 붙게 돼요.
이 때 일단 CaM-kinase가 활성화되고 나면 위 그림 가운데 아래와 같이 Ca2+/calmodulin이 떨어져 나가고 나도 어느 정도는 활성이 유지될 수 있어요. 그러다가, protein phosphatase(탈인산화효소)에 의해서 인산기가 떨어져나가고 나면 비로소 CaM-kinase이 다시금 불활성화되는거죠.
위 그림에는 CaM-kinase에 의해 매개될 수 있는 여러 반응들이 대략적으로 나타나 있으므로 참고해 주세요.
ion channel 매개 신호전달
다음으로 GPCR 신호의 결과 ion channel의 조절이 유발되는 경우에 대해 알아볼게요. 가장 대표적인 예로 냄새와 시각 수용 과정을 들 수 있어요.
위 그림에는 후각신경세포에서 일어나는 냄새의 인식 과정이 나타나 있어요. 하나하나 살펴볼게요.
1. odorant molecule(냄새 분자)이 GPCR에 가서 붙음.
2. 앞서와 같은 방식으로 cAMP가 만들어짐.
3. cAMP가 cAMP-dependent sodium channel(cAMP의 결합에 의해 열리는 Na+ 채널)을 열어줌.
4. 탈분극이 일어나고 신경세포가 신호를 뇌로 전달함.
* 신경전달과정 및 분극, 탈분극에 대해서는 이후 신경과학 포스트에서 더 자세히 다루도록 할게요!
이 때 이런 일이 일어나는 세포들은 위 그림상에 표현되어 있는 olfactory bulb(후각망울)라는 곳에 모여있으며, 이곳의 외부에는 cilia(섬모)가 있어서 odorant molecule들을 받아들이고 이로부터 유발된 탈분극이 그대로 뇌로 전달될 수 있어요.
다음으로 시각정보의 수용과정에 대해 알아볼게요.
시각정보는 위 그림에 나타나 있는 photoreceptor cell(광수용세포)이 수용해요. 이 때 이 세포는 신경세포(neuron)의 한 종류이며, 이 중 특별히 photoreceptive membrane으로 불리는 세포막의 disc 부근에 많은 수의 photoreceptor(광수용체)가 밀집해 있어요.
위 그림의 (A)와 (B)에 빛이 없을 때, 빛이 있을 때 일어나는 신호전달 과정이 각각 나타나 있어요. 하나하나 살펴볼게요.
light condition (빛이 있을 때)
1. photoreceptor의 일종인 rhodopsin(로돕신, GPCR의 일종)이 활성화되고, 그 결과 G protein이 활성화되어 PDE6를 활성화시킴. 이 때 활성화된 PDE6는 cGMP를 GMP로 바꾸어줌. (adenylyl cyclase가 ATP를 cAMP로 바꾸어주는 것과는 반대)
2. 세포막에 존재하는 Ca2+/Na+ channel은 cGMP에 의해서만 열리기 때문에, cGMP 대신 GMP가 많아질 시 채널이 닫히고, 그 결과 세포 내부로 Ca2+, Na+ 이온이 들어오지 않아서 결과적으로 탈분극이 발생하지 않음.
3. 탈분극이 유발되지 않기에 glutamate와 같은 신경전달물질이 방출되지 않음.
4. glutamate는 억제성 신경전달물질로 작용하기에, glutamate가 방출되지 않을 시 시냅스 뒤쪽 뉴런의 활성이 증가하면서 결과적으로 뇌에 빛에 의한 신호가 전달되게 됨.
dark condition (빛이 없을 때)
1. rhodopsin이 활성화되지 않고, 그 결과 G protein이 활성화되지 않아서 결과적으로 cGMP가 많아짐.
2. cGMP가 세포막의 Ca2+/Na+ channel을 열어서 결과적으로 세포 내로의 Ca2+ 유입을 증가시킴. 그 결과 탈분극이 유발됨.
3. glutamate가 시냅스로 방출됨.
4. 뇌에 빛에 의한 신호가 전달되지 않음.
한편 위 표에는 G protein의 다양한 종류와 관련 기능들이 나타나 있으므로 참고해주세요.
이번 포스트에서는 phospholipid, ion channel 매개 GPCR 신호전달과정에 대해 살펴봤어요.
다음 포스트에서는 이어서 각종 이차신호전달자(secondary messenger)에 대해서, 그리고 GPCR의 둔감화 기작에 대해서 살펴볼게요.