[유전학] 5.1 : 이수성(aneaploidy), 다운증후군(Down syndrome)

 

이번 포스트부터는 이수성, 배수성과 같이 염색체 수에 이상이 생기는 경우에 대해 알아보자. 

 

 

euploidy는 정배수성, 즉 n, 2n, 3n(triploidy), 4n(tetraploidy)과 같은 핵상을 말하며, aneaploidy는 이수성, 즉 딱 맞아떨어지지 않는 2n+x or 2n-x의 핵상 등을 말함. aneuploidy의 경우 1개 이상의 chromosome이 더해지거나 없어어서 발생하므로, 주로 유전자 산물의 불균형이 유발됨.

 

 

한편 euploidy 중에 2n은 diploidy, 3n 이상은 polyploidy라 함. 이 때 polyploidy는 다시 autopolyploidy(동질배수성)과 allopolyploidy(이질배수성)으로 나뉘어지는데, autopolyploidy는 같은 genome들이 multiple되어 있는 경우를 말하고 allopolyploidy(=amphidiploidy)는 서로 꽤 많이 연관되어 있으나 같지는 않은 genome들이 multiple되어 있는 경우를 말함.

 

 

그리고 aneuploidy의 경우 2n-1은 monosomy(일염색체성), 2n은 disomy(2염색체성), 2n+1은 trisomy라 말함. 이 때 2n이 euploidy 관점에서는 diploidy, aneuploidy의 관점에서는 disomy로 불리는 것이 이상하다 생각될 수 있는데, 이는 관점에 따른 차이라 보면 됨. 참고로 aneuploidy는 감수분열 I, 혹은 II에서의 nondisjunction(상동염색체 비분리)에 의해 발생함.

 

 

 

위 그림에 nondisjunction(상동염색체 비분리)의 과정이 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

monosomy (일염색체성, 2n-1)

 

우선 monosomy에 대해 알아보자. 사람의 경우 2n-1(=45)은 터너 증후군(X)이 거의 유일한 예라 할 수 있음. 이는 사람의 경우 autosome이 쌍을 이루지 않고 1개만 존재할 경우 lethal하기 때문임. (사실 이는 사람 이외의 다른 동물에서도 거의 마찬가지임)

 

물론 예외는 있는데, Drosophila(초파리)의 경우 4번 염색체가 하나만 있어도 lethal하지는 않고 성체로 자랄 수 있음. (물론 표현형적 결함이 있기는 함) 

 

 

그렇다면 왜 autosome의 chromosome 중 한 개가 없어질 시 일반적인 경우에는 살아남지 못할까. 첫 번째 이유는 lethal gene들이 대부분 recessive하기 때문임. 그런데 monosomy의 경우에는 짝이 없으므로 lethal gene이 특정 chromosome 위에 있을 경우 바로 발현되어 개체를 죽음에 이르게할 수 있음. 두 번째 이유는 haploinsuficiency 때문임. 단순히 우성, 열성이 아니라 특정 gene의 발현율에 따라서 wild-type 여부가 결정되는 경우, 그 중에서도 절반 만으로는 적절한 기능을 제공해 줄 수 없는 gene의 경우에는 monosomy일 시 치명적일 수 있음.

 

 

그러나 식물의 경우에는 autosome 1개도 많이 발견됨. 그 이유는 식물의 경우 이동을 못하므로 여러 상황에 대비해 다양한 gene들을 가지고 있고, 이 때문에 autosome이 1개 모자라더라도 이에 대한 defect를 보완할 수 있는 대책을 가지고 있을 확률이 높아서임. 다시 말해 이는 식물의 redundancy(중복성)에 의해 발생하는 현상임.

 

 

trisomy (삼염색체성, 2n+1)

 

sex chromosome의 trisomy는 꽤 많이 관찰됨. 다만 autosome의 trisomy는 인간이던 초파리이던 거의 다 lethal함. 한편 앞서와 동일하게 식물의 경우에는 trisomy도 많이 관찰됨. 

 

 

 

위 그림에는 식물에서 관찰되는 각종 aneuploidy의 예시가 나타나 있음. 

 

 

다운증후군 (Down syndrome, trisomy 21)

 

Down syndrome은 인간에게서 관찰되는 아주 희귀한 autosomal trisomy의 예임. 이 경우 21번 염색체가 하나 더 있기에 47, 21+로도 표현함.

 

 

 

 

이 질병은 1/800의 확률로 발생하며, random error에 의해 발생함. 이 때 중요한 것이 random error라는 것인데, 이 때문에 첫째아이가 Down syndrome이라 해도 둘째가 무조건 Down syndrome인 것은 아님.

 

 

일반적으로 12~14개의 Down syndrome 환자 특징이 보고되어 있으며, 이 중 보통 6~8개 정도의 특성이 한 사람에게서 나타남.

 

 

 

한편 Down syndrome의 유발요인 중 하나로 보고된 것이 바로 21번 chromosome에 있는 down syndrome critical region(DSCR)임.

 

 

위 그림에 붉게 표시된 부분이 DSCR임.

 

 

그런데 trisomy가 발생해 21번 chromosome이 추가되고, 그 결과 이 DSCR이 3 copy 이상 있는 상황이 만들어지게 되면 문제가 발생함. 

 

 

 

그렇다면 Down syndrome을 실질적으로 유발하는 추가적인 한 개의 21번 chromosome은 누구에게서부터 오는 것일까. 이 chromosome의 경우 엄마에게서 올 확률이 95%, 아빠에게서 올 확률이 5%이며, 엄마, 혹은 아빠에게서의 nondisjunction(염색체 비분리)에 의해 추가적인 chromosome 하나가 더 딸려오게 됨.

 

 

 

특히 위 그래프에서 보여주는 것처럼 엄마의 나이가 50세 이상일 시 자손의 Down syndrome 발생률이 엄청나게 올라감. 이는 여자의 경우 meiosis I에서 멈춘 상태의 난자가 이미 처음부터 존재하고 있기 때문에, 나이가 많아질수록(오래된 난자이므로) meiosis 과정에서의 실수가 발생할 확률이 높아져서임.

 

 

 

한편, 지금까지 설명한 Down syndrome의 발생 기작 이외에, 아예 전혀 다른 원인에 의해 유발되는 Down syndrome도 있는데, 바로 familial Down syndrome(가족성 다운증후군)임. 이 경우 21번 chromosome의 translocation이 원인임. (즉, 21번 chromosome 일부가 다른 chromosome으로 통째로 옮겨간 후, 이것이 자손에게 전해진 결과 결국 자손은 21번 염색체의 일부를 3개 가지는 거나 마찬가지 상황이 되는 것임) 이 경우 엄마, 아빠의 유전형을 보면 자식이 Down syndrome일 확률을 사전에 계산할 수 있음.

 

Patau syndrome, Edward syndrome

 

Down syndrome 외의 human aneuploidy로는 Patau syndrome(trisomy 13), Edward syndrome(trisomy 18) 등이 있음.

 

 

 

이 중 위 그림은 Patau syndrome의 핵형과 증상이 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

trisomy는 보통 자연유산된 아기에게서 많이 발견됨. (참고로 자연유산의 확률은 20~30%정도로 생각보다 상당히 높음) 그러나 monosomy는 자연유산된 아기에서도 거의 관찰되지 않는데, 이는 monosomy gamete 자체가 기능적으로 큰 문제가 있는 경우가 대부분이라 배아 발생 자체가 진행되기 어렵기 때문임.

 

 

 

 

다음 포스트에서는  autopolyploidy(동질배수성)과 allopolyploidy(이질배수성)에 대해 알아보자.