[생화학] 21.4 : 뉴클레오타이드의 분해

 

 

 

이번 포스트에서는 뉴클레오타이드의 분해과정에 대해 알아보자.

 

 

catabolism of purines

 

우선 GMP, AMP 등의 purine 계열 nucleotide들이 어떻게 분해되는지에 대해 살펴보자.  

 

 

 

 

 

GMP, AMP의 catabolism pathway는 위와 같음. 우선 AMP의 경우 phosphate 1개가 떨어져나가며 adenosine이 됨. 이어서 adenosine이 deamination되며 inosine이 되고, 이후 nucleosidase의 도움 하에 ribose가 떨어져나가며 hypoxanthine이 됨. (보면 결국 base structure만 남게 되었음을 알 수 있음) hypoxanthine은 xanthine oxidase에 의해 oxidation되어 xanthine이 되고, 최종적으로 xanthine은 xanthine oxidase에 의해 uric acid가 될 수 있음.

 

한편 GMP는 앞서와 유사한 과정을 거쳐 guanosine→guanine으로 변하고, guanine은 guanine deaminase에 의해 deamination되어서 xanthine이 됨. 이어서 xanthine은 uric acid가 될 수 있음. 한편, 이 때 사실 uric acid까지 변환되지 않고, base 형태가 다시 필요에 따라 salvage pathway에 쓰일 수도 있음.

 

 

 

그리고, 사실 모든 생물에 있어서 uric acid가 purine nucleotide의 배설 형태는 아님. 위 그림에 나타나 있는 것처럼 primates, birds, reptiles, insects 등은 uric acid의 형태로 배출하게 되고, 대부분의 mammal들은 urate oxidase를 가지고 있어서 uric acid가 allantoin으로 바뀌어서 배출되며, bony fishes의 경우 allantoin이 allontoate로 다시 바뀌어서 배출되고, amphibian, cartilaginous fish들은 이것이 다시 urea로 바뀌어서 배출되며, marine invertebrate의 경우 urease에 의해 ammonium ion의 형태로 바뀌어서 배출되게 됨.

 

 

 

한편, human에서 uric acid가 충분히 배설되지 않고 축적되게 되면 gout(통풍)가 발생할 수 있음. 구체적으로는 sodium urate crystal이 joint, 그 중에서도 특별히 발가락 부분에 누적되면서 엄청난 통증이 유발되게 됨.

 

 

 

 

이와 관련된 그림이 위와 같음.

 

 

gout는 genetic한 요인에 의해 urate가 under-excretion되거나, 혹은 fructose의 overconsumption에 의해 발생할 수 있음. (이 때 fructose를 많이 먹어도 gout가 발생할 수 있는 이유는, fructose를 많이 섭취할 시 fructose가 F6P로 전환되는데, 이 과정에서 ATP가 소모되고 AMP가 많아져서 이 AMP가 nucleotide의 degradation을 촉진한 결과 uric acid의 양이 많아지기 때문임) 따라서 gout 환자들은 purine-rich한 seafood, liver 등의 섭취를 피해야 하고, fructose의 섭취도 가급적 피해야 함.

 

 

그 밖에, gout 한자들을 xanthine oxidase의 competitive inhibitor인 allopurinol로 치료할 수도 있음.

 

 

 

 

 

위 그림에도 나타나 있는 것처럼 Allopurinol은 xanthine oxidase의 substrate인 hypoxanthine과 거의 유사한 구조를 가지고 있어서, hypoxanthine 대신 xanthine oxidase에 결합하고 그 결과 oxypurinol로 전환되어버림. 이렇기에 Allopurinol은 xanthine oxidase의 inhibitor로 작용할 수 있고, 그 결과 gout의 treatment 중 하나로 사용될 수 있는 것임.

 

 

 

catabolism of pyrimidines

 

이제 pyrimidine 계열의 nucleotide가 분해되는 과정에 대해 살펴보자.

 

 

 

 

 

위 그림에는 pyrimidine nucleotide의 일종인 thymine이 분해되는 과정이 나타나 있음. 보면 우선 NADPH 한 분자가 소모되며 thymine이 dihydrothymine으로 바뀜. 이어서 이 녀석에 물이 첨가되고, NH4+와 HCO3-가 방출되면서 β-aminoisobutyrate가 만들어짐. 이후 이 분자에 포함된 amino group이 α-ketoglutarate에 전이되면서 결과적으로 methylmalonyl-semialdehyde가 만들어지고, 이후 여러 step을 거쳐 succinyl-CoA로 변환됨.

 

 

한편 앞서 말했던 것처럼 purine, pyrimidine base는 salvage pathway를 통해서 recycle될 수 있음. 예를 들어, adenine은 PRPP와 결합해 다시 AMP로 만들어질 수 있으며, 이 과정을 촉매하는 효소는 adenosine phosphoribosyltransferase임. (이 때의 반응식은 adenine + PRPP → AMP + PPi임) 실제로 brain은 특별히 salvage pathway에 의존해서 nucleotide를 생성시킴. (반면 liver의 경우 de novo synthesis에 의해 주로 nucleotide를 생산함)

 

그런데 만약 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase의 기능에 문제가 생기게 되면 salvage pathway가 잘 일어나지 못한 결과 Lesch-Nyhan syndrome이 발생할 수 있음. 이 syndrome의 대표적인 증상은 neurological impairment, 그리고 finger-and-toe-biting behavior임. 이 중 정신지체 증상이 생기는 이유는 자명한데, salvage pathway가 제대로 작동하지 않을 시 brain에서의 nucleotide 합성이 제대로 일어나지 않아 neural development에 문제가 생기게 될 것이기 때문임.

 

 

 

 

참고로 glutamine analog인 azaserine, acvicin, 혹은 fluorouracil, methotrexate, aminopterin 등은 모두 nucleotide biosynthesis를 target하는 anti-cancer drug로 사용될 수 있음. 다만 이들은 proliferative한 정상 tissue들(including stem cell population)에도 같이 영향을 미치기에 한계점이 있음.

 

 

 

위 그림에는 Fluorouracil, Trimethoprim, Methotrexate의 구조가 나타나 있음.

 

 

 

 

이들은 각각 위와 같은 기작들을 억제하게 됨.

 

 

 

 

 

위 그림에는 Fluorouracil(FdUMP)에 의한 enzyme inactivation의 기작이 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

그 밖에, Allopurinol, Trimethoprim 등의 nucleotide biosynthesis를 target하는 녀석들은 antibiotics로 사용될 수도 있음. 이들의 경우 host cell이 가지는 specific한 enzyme을 target하게 됨.

 

 

 

 

다음 포스트부터는 호르몬에 의한 대사 조절과정에 대해 알아보자.