[생화학] 20.5 : cholesterol, steroid, isoprene 계열의 생합성과 수송 - 4

 

 

 

이전 포스트에 이어서 살펴보자.

 

 

 

흔히 잘 알려져 있는 것처럼 choleterol은 cardiovascular disease(CVD)와도 상당히 많이 관련되어 있음. 예를 들어 LDL-cholesterol level이 높은 사람들의 경우 atherosclerosis(동맥경화)에 더 잘 걸리는 경향이 있으며(다만 LDL-cholesterol level이 높다고 무조건 동맥경화에 걸리는 것은 아님) HDL-cholesterol level이 높은 사람들의 경우 heart disease의 발병률이 낮은 경향이 있음.

 

 

 

 

위 그림을 보면 조금 더 이해가 쉬울 것임. 보면 liver에서 VLDL이 분비된 후 이 녀석에서 FFA가 방출된 결과 LDL이 생김. 이 LDL은 artery의 epithelial cell 부근에 있는 extracellular matrix에 accumulation될 수 있는데, 이 양이 적을 때는 상관없지만, 많아지게 되면 문제가 생길 수 있음.

 

 

구체적으로는 monocyte가 분화되어 생성된 macrophage가 LDL을 engulf하게 되고, 그러면서 내부에 cholesterol이 많은 foam cell로 변하게 됨. 이 foam cell은 끝을 모르고 계속 engulf를 진행하게 되고, 결국에는 apoptosis, necrosis 등을 통해 죽게 됨. 그런데 이 과정에서 cholesterol-rich한 plaque가 형성되게 됨. 이 plaque에 의해 혈관벽의 탄성이 좁아지고 혈관 반경이 좁아지는 등의 일이 일어나는 것임.

 

 

한편 HDL의 경우 LCAT(lecitin-cholesterol acyl transferase)의 도움을 받아 cholesterol-rich한 foam cell로부터 cholesterol을 받게 되고 reverse cholesterol transport를 통해 cholesterol을 liver로 재분배하게 됨. 그러다 보니 HDL에 의해 cholesterol-rich plaque의 형성이 완화될 수 있는 것임.

 

 

 

그리고 familial hypercholesterolemia라는 유전병이 있는데, 이 유전병은 LDL receptor gene의 genetic mutation에 의해 발생함.

 

이 경우 LDL이 liver cell로 제대로 endocytosis되지 못하므로 결국 혈관 내 cholesterol의 양이 많아지게 될 것이고, 그 결과 foam cell의 양도 많아지게 될 것임. (이에 더해 이 경우 cell 내부에서의 cholesterol sensing-based regulation mechanism도 제대로 작동하지 않음) 따라서 homozygous하게 이 유전병 allele을 가지고 있는 사람의 경우 어릴때부터 심각한 CVD를 앓게 됨.

 

 

 

 

위 그림에 나타나 있는 drug들은 Statin 계열의 drug들로, 이들의 경우 Mevalonate와 매우 유사한 구조를 가지고 있어서 HMG-CoA reductase에 대해 competitive inhibitor로 작동하고, 그 결과 cholesterol의 synthesis를 감소시켜서 serum cholesterol의 농도를 감소시킴. 그 결과 CVD 증상이 효과적으로 완화될 수 있으며, 더불어 vascular inflammation 또한 reduce됨.

 

 

 

 

위 그림에는 HDL에 의한 reverse cholesterol transport pathway가 다시금 나타나 있음. 참고로 이 때 ABCA1에 defect가 있을 시 foam cell 내부의 cholesterol이 HDL로 전달되지 못하고, 그 결과 HDL deficiency가 발생해 Tangier disease가 생길 수 있음.

 

 

 

한편 cholesterol로부터 steroid들도 만들어질 수 있음. 예를 들어 adrenal gland에서 생기는 mineralocorticoid와 glucocorticoid, gonad에서 생기는 progesterone, androgen, estrogen 등이 있음. 이 때 mineralocorticoid는 kidney에서 Na+, Cl-, HCO3-의 reabsorption을 촉진시키는 기능을 하며 glucocorticoid는 gluconeogenesis를 regulation하고, inflammation을 reduce시키는 기능을 함.

 

 

 

 

위 그림 왼쪽을 봐도 알 수 있는 것처럼 cholesterol과 비교해봤을 때 sterol의 경우 acyl chain이 잘려나가 있고, ketone group을 가지고 있다는 것을 알 수 있음.

 

 

실제로는 위 그림 오른쪽과 같이 cholesterol이 먼저 pregnenolone이 되고, 이 녀석이 progesterone으로 변한 뒤에, progesterone이 cortisol로 변할수도, mineralocorticoid의 일종인 corticosterone을 거쳐 또 다른 mineralocorticoid인 aldosterone으로 변할수도, testosterone을 거쳐 estradiol로 변할수도 있음.

 

 

 

 

 

위 그림은 cholesterol이 pregnenolone으로 변하는 과정을 나타내주고 있음. 이 때 monooxygenase가 2번 작용해 acyl chain에 2개의 산소를 첨가해주게 되고, 이어서 desmolase의 촉매 하에 NADPH 한 분자가 oxidation되면서 acyl chain이 떨어져나가고 ketone group을 가지고 있는 pregnenolone이 형성되게 됨.

 

 

 

 

다음 포스트부터는 아미노산, 뉴클레오타이드의 생합성에 대해 알아보자.