[생화학] 20.5 : cholesterol, steroid, isoprene 계열의 생합성과 수송 - 3

 

 

 

이제 다음으로 cholesterol의 synthesis와 transport에 대한 regulation이 어떻게 일어나는지에 대해 살펴보자.

 

 

일단 대표적으로, HMG-CoA reductase에 일어나는 phosphorylation과 같은 covalent modification, HMG-CoA reductase gene에 일어나는 transcriptional regulation, HMG-CoA reductase에 일어나는 proteolytic degradation, ACAT의 activation, LDL receptor의 transcriptional regulation 등이 regulation 기작에 해당함. 이들 각각에 대해 조금 더 알아보자.

 

 

 

 

우선 위 그림에는 HMG-CoA reductase에 일어나는 phosphorylation, dephosphorylation에 의해 regulation이 되는 기작이 나타나 있음. (이런 covalent modification은 short-term으로 acute하게 효소의 활성을 regulation할 수 있는 방법임) 보면 우선 ATP가 낮을 때 (AMP가 많아지므로) 많이 활성화되는 AMP-dependent protein kinase(AMPK)에 의해서 HMG-CoA reductase가 phosphorylation되고, 그 결과 이 효소의 activity가 떨어지고 cholesterol의 합성이 저해됨.

 

 

이는 당연한데, energy가 부족한 상황에서 acetyl-CoA를 energy 생산 대신 cholesterol 생산에 쓰는 것은 낭비적이기 때문임. 한편 그 밖에 혈당량이 낮을 때 분비되는 glucagon에 의해서는 HMG-CoA reductase가 phosphorylation되고 결국 cholesterol 합성이 저해되게 됨.

 

 

한편 혈당량이 높을 때 분비되는 insulin에 의해서는 HMG-CoA reductase가 dephosphorylation되고 결국 cholesterol 합성이 촉진되게 됨. (일반적으로 insulin에 의해서 fat의 anabolic pathway가 촉진됨을 기억한다면 이 또한 totally make sense함)

 

 

 

 

그 밖에 위 그림상에 나타나 있는 것처럼, cholesterol의 metabolite 중 하나인 oxysterol에 의해서 protein degradation level에서의 regulation이 일어날 수 있음. 보면 oxysterol이 HMG-CoA reductase의 proteolysis를 촉진하게 됨. 그 밖에, oxysterol은 LDL receptor의 expression 자체를 repress해서 추가적인 cholesterol이 세포 내로 들어오는 것을 막아버림. 한편 cholesterol 자체는 ACAT의 활성을 높이게 되고 그 결과 cholesterol이 cholesteryl ester로 바뀌어 storage되게 됨.

 

 

 

 

 

지금까지 주로 HMG-CoA reductase에 가해지는 short-term regulation 기작에 대해 알아봤음. 지금부터 long-term regulation 기작에 대해 알아보자.

 

 

 

 

 

위 그림상에서 ER membrane에 transmembrane protein의 형태로 있는 녀석이 SREBP(sterol regulatory element-binding protein)임. 이 녀석은 high sterol condition 하에서는 위 그림 (a)와 같이 transmembrane protein의 형태로 존재하며, 주변에 sterol이 incorporate된 SCAP, oxysterol이 incorporate된 Insig(insulin-induced gene protein)가 존재하고 있음.

 

그런데 sterol, oxysterol이 부족한 condition이 되면 (b)와 같이 Insig가 polyubiquitination된 결과 degradation되고, SCAP의 경우 Sterol free해져서 결과적으로 SREBP에 대한 cleavage를 activation시키게 됨. 그 결과 SREBP가 잘리고 cytosolic part가 release되어서 nucleus로 들어가게 됨.

 

결국 이렇게 해서 핵 안으로 들어간 SREBP의 일부는 transcriptional activator로 작용하고 그 결과 각종 lipid, cholesterol 합성, uptake와 관련된 녀석들(HMG-CoA reductase, LDL receptor)의 transcription이 activation됨. 결국 이러한 기작에 의해 cholesterol의 양이 적어질 시 cholesterol이 양이 다시 정상 수준까지 증가할 수 있는 것임.

 

 

 

 

그 밖에 LXR-mediated transcription regulation도 매우 중요함.

 

 

 

위 그림에도 나타나 있는 것처럼, cholesterol, oxysterol이 적을 때는 위 그림 위쪽처럼 RXR(retinoid X receptor)과 LXR(liver X receptor)이 서로 dimer를 이루고, 여기에 더해 corepressor가 결합해 있음. 그 결과 target gene의 전사가 repression됨. 한편 cholesterol, oxysterol이 많아지면 위 그림 아래처럼 이들이 LXR에 붙게 되고, 동시에 9-cis-retinoid acid가 RXR에 붙을 시 구조 변형이 일어나 이번에는 corepressor 대신 coactivator가 붙게 됨. 그 결과 lipid synthesis, cholesterol transport, fatty acid synthesis 등과 관련된 녀석들의 transcription이 다 activaiton되게 됨.

 

 

 

다음 포스트에서 이어서 살펴보자.