[생화학] 16.4 : ketone body

 

 

이번 포스트에는 ketone body에 대해 알아보자.

 

 

 

 

ketone body에는 위 그림에도 나타나 있는 것처럼 acetone, acetoacetate, D-β-hydroxybutyrate의 3가지 종류가 있음.

 

 

그렇다면 이 녀석은 어떤 역할을 하는 것일까. 일반적으로 원래는 β oxidation을 통해 만들어진 acetyl-CoA가 citric acid cycle로 들어가게 됨. 이 때 처음 일어나는 반응이 바로 oxaloacetate와 acetyl-CoA간의 Claisen condensation임. 그런데 oxaloacetate의 양이 매우 적은 환경에서는 acetyl-CoA가 citric acid cycle로 들어가지 못할 것임. 이런 경우 acetyl-CoA는 ketone bodies로 변환되게 됨. 이 과정에서 acetyl에 붙어있던 CoA는 다시 free해지게 되므로 β oxidation을 위한 free Coenzyme A가 계속 만들어질 수 있게 됨.

 

 

ketone body는 주로 liver에서 만들어져 분비되는데, 그 중 acetone은 기체상으로 외부로 분비되게 되고 acetoacetate와 D- β-hydroxybutyrate는 brain 등의 기관으로 가 energy source로 역할을 하게 됨.

 

 

 

이제 본격적으로 ketone body가 형성되는 과정에 대해 살펴보자.

 

 

 

 

우선 위 그림 위쪽에 나타나 있는 것처럼 2분자의 acetyl-CoA가 반응하게 되고 thiolase의 도움을 받아 한 분자의 CoA가 떨어져나가면서 결과적으로 두 acetyl이 이어진 acetoacetyl-CoA가 만들어지게 됨. (이 반응은 β oxidation의 맨 마지막 cleavage 반응의 역반응이고 사용되는 효소도 동일함) 이후 acetoacetyl-CoA에 acetyl-CoA 한 분자가 더 첨가되는 반응이 일어나게 됨. 이 반응은 HMG-CoA synthase에 의해 매개되며, 그 결과 CoA 한 분자가 빠져나오고 β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)라는 6탄소 화합물이 만들어지게 됨. (이런 과정들에서 free CoA 2분자가 빠져나간다는 사실을 눈여겨봐둘 필요가 있음)

 

 

 

 

이후 HMG-CoA는 다시 HMG-CoA lyase에 의해 분해되고 그 결과 온전한 acetyl-CoA 한 분자가 빠져나옴과 동시에 acetoacetate가 생기게 됨. 이 녀석은 그 자체로도 ketone body로 기능하지만, acetoacetate decarboxylase에 의해 CO2가 떨어져 acetone이 될 수도 있고, 혹은 NADH의 oxidation과 coupling되어서 D-β-hydroxybutyrate로 reduction될 수도 있음. (이 reduction에 관여하는 효소는 D-β-hydroxybutyrate dehydrogease임)

 

 

 

 

위 그림에는 glucose가 부족할 시 liver에서 일어나는 일이 다시금 정리되어 있음. 보면 우선 ketone body가 형성되며 free CoA가 만들어져서 β oxidation이 계속 진행될 수 있게 됨. 동시에 acetoacetate, D-β-hydroxybutyrate와 같은 ketone body들이 heart, skeletal muscle, kidney, brain과 같은 기관들로 가서 energy source로 쓰이게 됨. 한편 oxaloacetate가 아주 부족한 상황이 아니라면 acetyl-CoA는 citric acid cycle로 들어가서 결과적으로 oxaloacetate의 형성으로까지 이어지게 되고, oxaloacetate는 gluconeogenesis에 의해 glucose로 바뀔 수 있음. 이렇게 해서 형성된 glucose는 liver cell 외로 배출되어서 brain과 다른 tissue에서의 fuel로 사용되게 됨.

 

 

조금 더 엄밀히 말하자면 starvation condition일 시 glucose가 부족하므로 oxaloacetate가 glucose로 gluconeogenesis될 것임. 그러나 starvation이 지속되면 상황은 별반 달라지지 않는데도 oxaloacetate의 양 또한 감소해버리게 됨. 이럴 시 acetyl-CoA로부터 ketone body가 형성되어서 중요기관의 energy source로 작용하게 되는 것임.

 

 

 

참고로 diabetes 환자들의 경우에 혈중 glucose는 많음에도 이것이 제대로 흡수되지 못하다 보니 앞서와 동일한 기작에 의해 ketone body가 많이 형성되게 됨. 그 결과 acetone도 많이 형성되게 되는데 그러다 보니 diabetes 환자 중 일부의 경우 입에서 acetone 냄새가 나는 현상이 관찰됨.

 

 

 

 

 

한편 brain을 비롯한 각종 organ으로 전달된 ketone body는 위와 같은 과정에 의해 fuel로 활용될 수 있음. 보면 D-β-hydroxybutyrate가 D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase에 의해 acetoaceetate로 oxidation될 수 있음. (이 과정은 NAD+의 reduction과 coupling되어있음) 이후 acetoacetate에 succinyl-CoA의 CoA가 첨가되며(이 과정에서 succinate는 빠져나옴) acetoacetyl-CoA가 만들어지게 됨. 이 반응에서의 효소는 β-ketoacyl-CoA transferase임. 그 다음에 acetoacetyl-CoA에 CoA 한 분자가 추가되면서 2분자의 acetyl-CoA가 만들어지게 됨. (이 cleavage 반응의 경우 당연하게도 thiolase가 효소로 작용함)

 

 

 

다음 포스트부터는 amino acid의 catabolism 과정에 대해 알아보자.