[생화학] 15.4 : TCA 회로(TCA cycle, citric acid cycle)의 조절

 

 

이번 포스트에서는 citric acid cycle의 조절 기전에 대해 알아보자.

 

 

 

 

citric acid cycle과 관련된 핵심적인 regulation들이 위 그림상에 나타나 있음. 우선 pyruvate가 acetyl-CoA가 될 때 관여하는 pyruvate dehydrogenase complex의 경우 에너지가 충분하다는 indicator인 ATP, NADH, fatty acid, 그리고 반응의 생성물인 acetyl-CoA에 의해서 inhibition을 받고 한편 energy가 부족하다는 indicator인 AMP, CoA, NAD+, Ca2+와 같은 녀석들에 의해서 activation을 받게 됨. 한편 citrate를 생성시키는 반응에 관여하는 효소인 citrate synthase의 경우 NADH, succinyl-CoA, citrate, ATP 등에 의해서는 inhibition되고 ADP에 의해서는 activation됨. 그 밖에 isocitrate dehydrogenase는 ATP에 의해 inhibition되고 Ca2+, ADP 등에 의해 activation됨. 마지막으로 α-ketoglutarate dehydrogenase complex는 succinyl-CoA, NADH 등에 의해서 inhibition되고 Ca2+에 의해서 activation됨. 보면 대체로 citric acid cycle의 반응 중 열역학적으로 favorable하고 irreversible한 반응에 대해 regulation이 많이 이루어지고 있다는 것을 알 수 있음. (즉, PDH, citrate synthase, IDH, KDH 등에 대해 주로 regulation이 이루어지게 됨)

 

 

일반적인 regulation mechanism에 대해 조금 더 생각해보자면, 대부분의 경우 substrate가 많을수록 반응이 activation되고 product가 많을수록 반응이 inhibition됨. 한편 NADH, ATP 등이 많을 경우 이들이 inhibitor로 작용하고 NAD+, AMP 등이 많을 경우 이들이 activator로 작용함.

 

 

 

 

한편 pyruvate dehydrogenase, 그 중에서도 E1의 Ser residue는 phosphorylation되는 것이 가능함. 그런데 이 곳이 phosphorylation될 시 E1 enzyme이 inactive해지게 됨. 한편 인산기가 떨어질 시 E1은 다시 active해짐. 이들의 phosphorylation, dephosphorylation을 시켜주는 녀석들은 모두 PDH 내에 존재하며, 각각 PDH kinase와 PDH phosphorylase임. PDH kinase는 ATP가 많을 시 allosteric하게 activation되고, 그럴 시 E1이 인산화되어 불활성화된 결과 acetyl-CoA가 덜 만들어지게 됨. 반면 ATP가 적을 경우 PDH kinase가 덜 active할 것이고, 그럴 시 PDH phosphorylase가 작용해서 PDH의 E1으로부터 인산기를 떨어뜨려 activation시키게 됨. 그 결과 acetyl-CoA가 많이 만들어지게 됨.

 

 

 

그 밖에 citrate synthase의 경우 앞서 말했던 것처럼 succinyl-CoA에 의해 inhibition을 받을 수 있음. 그리고 또 중요한 것 중 하나가 isocitrate dehydrogenase의 regulation인데, 이 녀석이 regulation에 의해 억제될 시 결국 substrate인 isocitrate가 축적될 것임. 그런데 aconitase가 촉매하는 반응은 reversible하기 때문에 isocitrate가 aconitase에 의해 다시 citrate로 바뀔 수 있음. 이렇게 해서 축적된 citrate는 mitochondria를 떠나고, cytosol에 가서 glycolysis 중 phosphofructokinase에 대한 inhibitor로 작동하게 됨.

 

 

즉, citrate는 allosteric inhibitor로 작용할 수 있으므로 glycolysis와 CAC flux를 통합적으로 조절하는데 있어서 상당히 중요한 물질임.

 

 

 

 

마지막으로, 앞서 몇몇 enzyme들은 서로 complex 형태로 붙어있어서 반응이 일어나기 용이하다 했었음. 그러나 특정 pathway와 관련된 모든 enzyme이 다 complex 형태로 모여 존재하는 것은 아님.

 

 

 

 

그러나, 우리가 실험상에서 만들어내는 아주 묽은 condition(오른쪽)과는 달리 실제 세포 내는 위 그림 왼쪽과 같이 상당히 고농도임. 따라서 이처럼 고농도로 존재하는 것 만으로도 pathway와 연관된 enzyme들이 서로 모여 complex처럼 같이 기능을 할 수 있지 않을까 하는 idea도 존재함. 이와 관련된 개념이 metabolon임. (metabolon은 pathway 상에서 관여하는 enzyme들로 구성된 complex를 의미함)

 

 

 

다음 포스트부터는 fatty acid(지방산)의 catabolism 과정에 대해 자세히 알아보자.