1. 치사유전자 (lethal gene)
lethal allele은 한국어로 치사 유전자를 의미함. 같은 맥락으로 essential gene이란 개체의 생존에 있어 반드시 필요한 gene을 의미함. 전체 gene의 1/3 가량이 essential gene임. 그런데 전체 gene의 1/3이라는 비율은 상당히 위험한 비율로, essential gene에 mutation이 일어날 시 lethal해질수도 있기 때문에 상당히 위험함.
따라서 생물체들은 이를 최대한 회피하기 위해서 대체 경로를 만들어두거나, 혹은 중요한 gene에 한해 gene copy를 여럿 만들어두거나(일반적으로 하등한 생물에 비해 고등한 생물일수록 gene copy가 많은 경향이 있음. 사실 고등한 생물의 경우에도 조상 생물에서는 1개의 copy만 있었을 것임. 그러나 진화를 거듭하면서 copy 수가 늘어나고, 시기적, 상황적 조건에 따라서 복잡하게 발현되는 정교한 체계를 구축함) 혹은 일어난 mutation을 다시 제거하는 기작을 발달시킴.
essential gene에 대한 mutation은 대부분 recessive manner를 가짐. 물론 운이 나쁘게도 essential gene에 해당하는 두개 allele 모두에 mutation이 일어나 있다면 그 개체는 죽을 확률이 아주 높음. (다만 lethal한 시키는 gene product가 development 상에서 어느 단계에 관여하는지에 따라서 다름)
참고로 e.coli의 경우 핵상이 n=1이기 때문에 DNA polymerase gene과 같은 essential gene에 mutation이 일어날 시 critical할 수 있음. 그러나 놀랍게도 이들 gene 대부분은 특정 온도 range가 되었을 때만 발현되므로, 결과적으로 mutation에 의한 lethal한 효과도 특정 온도 range에서만 관찰됨. 따라서 essential gene에 mutation이 일어난 e.coli라 하더라도 T를 잘 조절하면 죽지 않고 살아가게 하는 것이 가능함. e.coli의 allele들이 가지는 이런 독특한 특성을 conditional lethal, 그 중에서도 temperature-sensitive(ts) lethal하다고 표현함.
앞서 essential gene에 일어나는 mutation들은 대부분 recessive manner를 가진다고 했었음. 그러나 아주 희귀하게 dominant manner를 가지는 경우도 있는데(dominance lethal allele) 이에 대한 대표적인 예가 바로 Huntington disease임.
만약 huntington disease와 관련된 gene인 H, h가 hh의 form으로 존재하고 있다면 이 경우 hh는 어릴 때 죽어버림. 한편 Hh의 form이라면 30~50대를 넘기지 못하고 죽음. 이 때 사실 hh와 Hh의 phenotype이 완전히 같지는 않으므로 엄밀히 따지자면 Huntington disease는 incomplete dominance로 보는 것이 더 맞음.
그 밖에 수많은 recessive lethal allele 중 대표적인 예 하나가 바로 mice의 coat color를 결정하는데 있어 중요한 Agouti gene임.
위 그림에서 일단 A는 Agouti allele을 의미함. 한편 A^Y는 mutant allele을 의미함. 이 때 A가 A^Y에 대해 recessive하며, AA일 경우에는 털색이 활색이나 갈색이고, A^Y가 하나 이상 있을 때에는 털색이 노란색임.
이 때 위 그림 가운데에 나타난 cross B를 보면 AA^Y끼리를 교배했을 시 이렇게 생성될 수 있는 자손의 이론적 genotype 종류는 AA, A^YA, A^YA^Y 3가지임. 그런데 이 때 A^YA^Y는 lethal해서 죽어버림.
결론적으로 위 예시 상에서 쥐의 털색 자체의 관점에서는 A^Y가 dominant하지만(A^Y가 하나만 있어도 yellow coat) lethal한 phenotype의 관점에서는 A^Y가 recessive함(A^YA^Y의 homozygote일 때만 lethal함).
2. 상위 (epistasis)
특정 phenotype이 2개 이상의 gene에 의해 결정되고, 이 gene들 사이에 특히나 위계가 있는 경우 우리는 이러한 유전적 양상을 epistasis(상위)라고 부름. epistasis는 간단히 말해서 특정 gene이 다른 gene의 phenotypic effet를 mask하는 것을 말함. (이전 포스트에서 Bombay pedigree와 관련해 살펴봤던 mutant FUT1 gene도 I gene의 효과를 mask하므로 epistasis의 예시라 할 수 있음)
참고로 epistasis의 유전적 특성을 가지면서 multiple gene interaction이 관여하는 질병의 대표적인 예로는 Hereditary deafness가 있음.
2-1 : 열성 상위 (recessive epistasis)
우선 recessive epistasis의 몇 가지 예를 살펴보자.
첫 번째 예시는 mouse의 pigment를 결정하는(특히나 black pigment를 부여하는) B allele과, agouti phenotype을 부여하는 A allele임. (A는 앞서 살펴봤던 것과 동일한 녀석임)
이 때 bb가 되어버리면 아예 black pigment 자체가 없으므로 A, a 여부에 상관없이 mouse는 albino일 것임. 이 때 결국 bb, 즉 recessive homozygote가 A allele의 expression을 mask했으므로 이는 epistasis, 그 중에서도 recessive한 form(bb)으로 나타나는 recessive epistasis임.
한편 자연스레 유추할 수 있는 것처럼 B가 하나 이상 있고 A도 하나 이상 있는 경우 agouti phenotype이 나타남. 한편 B는 하나 이상 있으나 aa일 경우에는 black phenotype이 나타남. 그리고 방금 전 논의한 것처럼 일단 bb가 있게 되면 A, a 여부에 상관없이 무조건 albino phenotype이 나타남.
결과적으로 agouti : black : albino의 phenotypic ratio는 9:3:4임.
두 번째 예시는 Collinsia의 꽃잎 색임.
위 그림을 보면 알 수 있는 것처럼 Collinsia의 꽃 색은 w와 m gene에 의해 결정됨. 이 때 w gene이 m gene에 대해 epistasis 관계에 있음.
쉽게 말하자면 colorless → magenta의 과정에 w^+ gene이 관여하며, magenta → blue의 과정에 m^+ gene이 관여함. 결국 ww인 개체의 경우 m^+, m의 여부에 관계없이 무조건 colorless의 phenotype이 관찰됨.
이 경우에도 ww의 recessive한 genotype에 의해서 epistasis가 일어났으므로 이 또한 recessive epistasis라고 할 수 있음.
2-2 : 우성 상위 (dominant epistasis)
다음으로 dominant epistasis의 예시에 대해 살펴보자.
dominant epistasis의 가장 대표적인 예시는 바로 summer squash의 fruit color inheritance임.
이 경우 A가 하나라도 존재하는 경우 B, b에 상관없이 무조건 white fruit phenotype이 관찰됨. 즉, A_ phenotype이 B, b allele의 expression을 mask함. 따라서 이 예시는 dominant epistasis라 할 수 있음. 한편 aaB_의 경우에는 yellow phenotype, aabb의 경우 green phenotype이 나타남.
결과적으로 이 경우에 white : yellow : green의 phenotypic ratio는 12:3:1임.
2-3 : other examples
이제 한 개 이상의 gene이 관여하는 그 밖의 example들에 대해 알아보자.
첫 번째로 살펴볼 예시는 summer squash에서의 fruit shape임.
이 경우 위와 같이 A, B가 둘 다 하나씩만 있을 시 fruit가 disk shape으로 나타남. 한편 A_bb 혹은 \ aaB_의 경우(즉, A 혹은 B 중 하나만 있는 경우) fruit가 spherical shape로 나타남. 마지막으로 aabb인 경우 fruit가 long shape으로 나타남.
결과적으로 disc : sphere : long의 phenotypic ratio는 9:6:1로 나타남.
두 번째로 살펴볼 예시는 Drosophila(초파리)의 눈 색깔임.
일단 이 경우 bw^+는 drosopterin 합성에 관여함. 한편 이렇게 합성된 drosopterin은 초파리 눈이 bright red를 띄게 함. 그리고 st^+는 xanthommatin 합성에 관여함. 이렇게 합성된 xanthommatin은 초파리 눈이 brown을 띄게 함.
일단 위 그림에 나타나 있는 것처럼 bw^+_ st^+_의 경우 wild-type phenotype인 어두운 적색 눈을 가진 초파리가 관찰됨. 다음으로 bwbw \ st^+_의 경우 갈색 눈을 가진 초파리가 관찰됨. bw^+_stst의 경우 밝은 적색 눈을 가진 초파리가 관찰됨. 마지막으로 bwbw\ stst의 경우 흰색 눈을 가진 초파리가 관찰됨.
결과적으로 어두운 적색 눈 : 갈색 눈 : 밝은 적색 눈 : 흰색 눈의 phenotypic ratio는 9:3:3:1임.
마지막으로 살펴볼 예시는 완두의 꽃색깔임.
완두의 꽃색깔에는 C, P gene이 관여함.
그런데 위와 같이 적어도 하나씩의 C, P가 포함되어야만 보라색의 꽃이 관찰되며, 그렇지 않은 나머지 경우에서는 다 흰꽃이 관찰됨.
결과적으로 보라색 꽃 : 흰색 꽃의 phenotypic ratio는 9:7임.
그렇다면 9:7의 ratio는 도대체 어떤 상황에서 만들어질 수 있는 것일까.
가능한 시나리오는 위와 같음.
첫번째는 일단 색깔 없는 전구체가 유전자 A에 의해서 색깔 없는 중간 산물로 만들어진 후에 다시금 이 중간산물이 B에 의해서 자주색을 띄는 녀석으로 변하는 경우임. 이 경우에도 결국 A, B가 하나씩은 다 있어야 꽃이 자주색을 띌 수 있을 것임.
두번째는 색깔없는 전구체 1과 2가 각각 유전자 A, B에 의해서 변화하고, 이들 둘의 변화가 결합되어서 자주색을 띄는 산물이 만들어지게 되는 경우임. 이 경우에도 결국 A, B가 하나씩은 다 있어야 꽃이 자주색을 띌 수 있을 것임.
3. complementation analysis
complementation analysis란 같은 표현형을 나타내게끔 하는 mutant들이 실제로 같은 gene에 발생한 것인지, 아니면 서로 구분되는 다른 gene에 발생한 것인지를 확인하고자 할때 사용가능한 방법임. (참고로 complementation group이란 한 gene에 일어난 모든 mutation을 의미함)
그렇다면 complementation analysis는 어떤 식으로 수행하는 것일까.
일단 위와 같이 완두의 꽃 색이 흰색으로 나타나는 두 가지 mutant 1, 2가 있다고 했을 때, 이들을 교배시켜봄. (즉, homozygous recessive끼리 교배해봄)
만약 이렇게 해서 만들어진 F_1 generation의 자손이 모두 white flower를 가졌다면, 이는 mutant 1과 2가 서로 complementation(상보성)이 없다는 것을 의미함. 즉, 두 mutant는 모두 적어도 같은 gene 내부에 mutation이 일어나 형성된 것임. (물론 gene 내에서 mutation이 일어난 위치 자체는 세부적으로 다를 수 있음)
한편 F_1 generation의 자손들 중 purple flower를 가진 개체가 발견된다면, 이는 mutant 1, 2가 서로 complement하다는 것을 의미함. 즉, flower 색을 결정할 수 있는 서로 다른 gene에 mutation이 일어나 mutant 1, 2가 만들어졌으며, 그러다 보니 이들을 서로 교배할 시 각각의 mutant gene set과 pair를 이루는 상대방 allele이 정상이어서 '보완'이 일어나게 되고, 그 결과 두 gene에 대한 mutation이 모두 정상 gene에 의해 cover되어서 다시금 dominant phenotype이 회복되게 됨.
실제로 엄청나게 많은 mutant를 가지고 이러한 complementation analysis를 수행할 시, 위와 같이 총 몇 가지의 서로 다른 gene에 의해서 flower 색이 결정되는지를 예상할 수 있음. (그리고 이 예상은 사용한 mutant의 수가 많으면 많을수록 더욱 정확해질 것임) 위 예시에서는 원래 꽃 색깔에 관련되어 있는 gene인 P, C와 나머지 mutant 4개(x1~x4)에 대해 complementation analysis를 수행한 결과가 나타나 있음. 보면 x2, x4의 경우 cc mutant와 교배 시 상보성이 나타나지 않았음. 즉 이들은 모두 같은 gene에 일어난 mutation임. 마찬가지로 x3의 경우에도 pp mutant와 교배 시 상보성이 나타나지 않았으므로 이들은 모두 같은 gene에 일어난 mutation임. 그런데 x1의 경우 다른 모든 mutant들과 교배해 봤을 시 모두 상보성이 나타남. 즉, x1은 P, C와는 다른, flower 색을 결정하는 또 다른 gene에 생긴 mutation이라는 것을 알 수 있음.
결과적으로 위 데이터를 통해 완두의 꽃색깔을 결정하는 gene이 최소 3종류 있다는 것을 알 수 있음. (즉, complementation group이 최소 3개라는 것을 알 수 있음)
다음 포스트에서는 chapter 2의 나머지 내용에 해당하는 다면발현(pleiotropy), 성염색체 연관 유전(sex-linked inheritance), 한성유전(sex-limited inheritance), 환경 효과(environmental effect) 등에 대해 알아보자.