[신경과학] 18.3 : 일주기리듬(circadian rhythms) - 1

 

 

이번 포스트부터는 일주기리듬(circadian rhythm)에 대해 알아보자.

 

 

circadian rhythm은 하루를 주기로 해서 돌아가는 biorhythm임. 이는 지구상 동식물 전반에서 나타나는 일반적인 rhythm임. 그런데 사람들 중 Jet-lag, night-shift worker 등의 경우 이 rhythm이 교란되어서 문제가 발생하기도 함. 참고로 circadian rhythm에 영향을 주는 light, food와 같은 environmental time cue들을 Zeitgeber(time-giver)라 통칭해서 부름.

 

 

 

 

실제로 circadian rhythm을 가지는 pattern은 다양함. 보면 alertness의 경우 당연히 awake 상태에서 높다가 잘 때가 되면 낮아지게 되고, temperature의 경우 awake 상태에서 높다가 sleep할 때는 다시 낮아지게 됨. 그 밖에 growth hormone의 경우 awake 상태에서는 많이 분비되지 않다가 sleep 초반부에 많이 분비되게 됨. 따라서 외부에서 growth hormone을 주사하는 경우에는 이 기간에 맞춰서 growth hormone을 injection시켜줘야 할 것임. 그 밖에 cortisol 농도는 아침에 일어났을 때 높다가 저녁이 되면 다시 낮아지는 pattern을 보이고, potassium 농도의 경우 awake 때는 증가했다가 sleep할 때는 감소하는 식의 rhythmical한 변화 양상을 보임.

 

 

 

mammal에서는 시상하부 앞쪽 부위에 해당하는 시신경교차상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)이라는 부분이 master circadian clock의 역할을 함. 한편 rhythmicity는 endogenous하고 self-sustaining(free running)하다보니 에너지를 써서 스스로 능동적으로 이 rhythm이 유지되고 있음. 그럼에도 불구하고 light-dark condition과 같은 외부 요인도 강력한 environmental cue임. (이런 cue들에 의해서 rhythm의 entraining이 일어나게 됨) 물론 이런 environmental condition을 constant하게 맞춰줘도 SCN 내부에서 작동하는 10개 남짓의 유전자에 의해 대략적인 period는 genetically determine되어있음. 심지어 이런 oscillation activity는 single cell level에서도 유지되고 있음.

 

 

 

 

 

 

위 그림에는 SCN의 대략적인 위치가 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

 

 

 

한편 실제로 위와 같이 light input이 눈을 통해 인지될 시 RHT(retinohypothalamic tract)를 통해서 clock으로 전달되게 되고, 이어서 어떤 output pathway에 의해 일주기적인 행동이 나타나게 됨.

 

 

 

 

위 그림에는 분자적 수준에서 형성되어 있는 molecular circadian clock이 나타나 있는데, 보면 SCN의 핵 내에서 core loop와 auxillary loop이 돌아간 결과 CRY, PER과 같은 단백질들이 일주기 하에서 activation, inactivation을 반복하게 됨.

 

 

 

 

실제로 위 그림에는 PER과 CRY가 circadian time 하에서 어떻게 oscillation되고 있는지가 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

 

 

 

mammalian molecular circadian clock의 더 정교한 작동기작이 위 그림상에 나타나 있음. 우선 큰 loop에 해당하는 core loop부터 살펴보자. 이 경우 CLOCK과 BMAL1이 heterodimer로 작용해 E box에 붙고, 그 결과 Rev-Erbα, Rora, PER1, CRY1, PER2, CRY2 등의 protein이 합성됨. 한편 이렇게 합성된 PER1/2, CRY1/2는 서로 dimer를 형성함. 그런데 cytosol에서 CKIε, GSK3와 같은 녀석들이 PER1/2를 phoshporylation시킬 시 이 녀석이 핵 안으로 들어오게 되고, 이어서 CLOCK/BMAL1을 inhibition시켜버림.

 

 

 

한편 조금 더 작은 stabilizing loop도 있음. 이 loop에서는 앞서 CLOCK과 BMAL1에 의해 발현이 촉진된 Rev-Erbα와 Rora가 관여함. 이들 둘은 RRE(Rev-Erbα/Rora binding element)에 결합할 수 있으며, Rora는 BMAL1의 expression을 촉진시키고 Rev-Erbα는 BMAL1의 expression을 억제시키게 됨. 이런 loop에 의해 BMAL1의 양이 일주기 rhythm에 맞게 oscillation할 수 있는 것임.

 

 

 

 

 

한편 흥미롭게도 실제로는 SCN 외에 뇌의 다른 부위, 혹은 눈, 심장, 간, 신장과 같은 다른 organ에 속해있는 세포들 각각에도 clock이 내재되어 있음. 이러한 부수적인 clock들을 local clock, 혹은 peripheral clock이라고 부름. 이런 local clock들에 의한 circadian rhythm에 의해서 cognition, mood, brain homeostasis, blood pressure, blood glucose, blood triglyceride, Xenobiotic clearance 등이 영향을 받을 수 있음.

 

 

 

 

다음 포스트에서 이어서 살펴보자.