[생화학] 14.2 : glucose 대사 조절 - 2

 

 

 

지난 포스트에 이어서 당 대사의 조절과정에 대해 살펴보자.

 

 

 

 

한편 위 그림에는 myocyte에서 일어나는 glycogen synthesis 반응이 나타나 있음. 결국 이 반응은 insulin에 의해 촉진되는데, 이 때 촉진되는 step들이 다양함. 보면 GLUT4를 통해 세포 내로 들어오는 glucose의 양이 insulin에 의해 촉진되고(구체적으로는 GLUT4를 세포막에 더 많이 분포되게 하고), glucose가 hexokinase에 의해 G6P로 바뀌는 반응도 insulin에 의해 촉진되고(구체적으로는 hexokinase의 expression 양을 늘리고), 마지막으로 UDP-glucose가 glycogen이 되는 반응에 관여하는 glycogen synthase라는 효소가 insulin에 의해 phosphorylation되어 더 activation되게 됨. 한편 이 때 GLUT4에 의한 glucose influx 반응이 이 pathway에 대한 기여도가 가장 높은 반응임.

 

 

 

 

 

위 그림에는 glycolysis(왼쪽)와 gluconeogenesis(오른쪽)의 과정이 나타나 있음. 이 중 glycolysis에서 hexokinase가 관여하는 반응, PFK-1이 관여하는 반응, pyruvate kinase가 관여하는 반응이 intense한 regulation을 받는 반응에 해당함.

 

 

 

우선 첫 번째로 hexokinase가 받는 regulation에 대해 조금 더 자세히 알아보자.

 

 

hexokinase에는 I-IV의 isozyme이 존재하는데, 이들 각각은 다른 gene에 encoding되어있음. 이 중 특별히 HK I은 대부분의 tissue에 각기 다른 양으로 발현하고 있고, HK II는 myocyte에 많이 존재하고 있음. 이 때 HK I, HK II는 이들 작용의 product인 glucose-6-phosphate에 의해 allosteric하게 inhibition을 받을 수 있음. (negative loop 형성)

 

 

한편 HK IV(glucokinase)는 liver에서만 존재하며 상당히 높은 Km 값을 가지고 있음. (따라서 이 효소는 glucose 농도가 높을 때서야 비로소 active함) 한편 이 녀석은 HK I, II와는 다르게 glucose-6-phosphate에 의해 inhibition을 받지 않음.

 

 

 

 

 

위 graph에는 HK I과 IV의 glucose 농도에 따른 activity가 비교되어 있음. 보면 Hexokinase I의 경우 Km 값이 0.2mM 정도이고 Vmax도 낮아서 그냥 glucose의 농도가 어느 정도이든 대부분 변함없이 낮은 활성을 가지고 있음. 한편 hexokinase IV의 경우 Km 값이 10mM 정도이고, 이 값은 공복상태의 glucose 농도보다도 더 높은 값임.

 

 

위 graph에서도 나타나 있는 것처럼 Hexokinase IV의 경우 공복 상태에서도 still active하지만, 만약 당이 많이 들어온다면 더 active해지게 될 것임. 실제로는 피에 glucose가 abundant하게 존재할 시 이 녀석이 transporter에 의해 liver로 들어온 뒤 높은 활성을 가지고 있는 Hexokinase IV에 의해서 G6P로 바뀌게 됨. 이렇게 만들어진 G6P는 glycolysis에 의해 분해되거나, 혹은 glycogen synthesis에 이용될 수 있음.

 

 

 

 

한편 추가적으로 위와 같은 일도 일어남. 보면 혈당량이 적을 시 Hexokinase IV가 regulatory protein과 결합해 nucleus 안으로 끌려들어가 trap되게 됨. 이 때 glucose의 분해산물이자 energy가 이미 충분하다는 indicator로 작용하는 F6P가 hexokinase IV와 regulatory protein 사이에 끼어들어가고, 그 결과 HK IV와 regulatory protein 사이의 결합이 더 tight해지게 됨.

 

 

한편 밥을 많이 먹어서 glucose 농도가 높아진 상황에서는 glucose가 F6P 대신 자리하게 되고 그 결과 Hexokinase IV가 regulatory protein으로부터 release되어 cytosol로 나가게 되고, 비로소 제기능을 하게 됨.

 

 

 

 

 

다음으로 PFK-1에 일어나는 regulation에 대해 알아보자.

 

 

 

 

이 녀석은 위 그림 왼쪽에 나타나 있는 것처럼 에너지가 충분하다는 지표인 ATP, citrate에 의해서는 억제되고, 에너지가 부족하다는 지표인 AMP, ADP에 의해서는 촉진됨. 한편 특이하게도 fructose-2,6-bisphosphate에 의해서도 이 효소가 activation됨. 참고로 위 그림 오른쪽에는 PFK1의 구조가 나타나 있는데, 보면 본래 반응에서 ATP로부터의 인산기가 전이될 때 ATP가 결합하는 site 이외에, allosteric하게 결합할 수 있는 ATP binding site가 따로 존재하고 있음. (substrate에 의해 inhibition을 받는 특이한 case)

 

 

 

 

실제로 위 graph를 보면 ATP가 적을 때에 비해 ATP가 많을 시 graph가 오른쪽으로 shift되면서 PFK-1의 활성이 떨어지는 것을 볼 수 있음.

 

 

 

 

한편, 앞서 살펴봤듯이 PFK-1이 매개하는 반응의 역반응은 FBPase-1이 매개함. 이 때 흥미롭게도, PFK-1을 activation시켰던 AMP는 FBPase-1은 inhibition시켜서 반응이 한 방향으로만 일어날 수 있게 만들어줌.

 

 

 

다음 포스트에서는 이번 포스트에서 잠시 언급되었던 fructose-2,6-bisphosphate(F2,6BP)에 대해 이어서 알아보자.