[생화학] 14.4 : glycogen 대사 조절 - 1

 

 

 

이번 포스트부터는 glycogen의 합성, 분해에 대한 regulation 과정에 대해 살펴보자.

 

 

 

 

위 그림에는 glycogen으로부터 glucose를 때줄 때 관여하는 glycogen phosphorylase의 regulation과 관련된 모식도가 표현되어 있음. 이 때 active한 form은 내부의 Ser residue에 phosphate 2개가 붙어있는 형태이며, 이 때의 형태를 phosphorylase a라고 부름. 한편 inactive한 form은 Ser residue에 있던 phosphate 2개가 떨어진 형태이며, 이 때의 형태를 phosphorylase b라고 부름. phosphorylase b에 인산기를 붙여서 phosphorylase a로 만들어주는 효소가 phosphorylase b kinase이며, 이 효소는 glucagon, epinephrine 등에 의해 activation될 수 있음. 한편 phosphorylase a에서 인산기를 때줘 phosphosrylase b를 만들어주는 효소는 PP1(phosphoprotein phosphatase 1)임. 그 밖에, 위 그림 아래의 phosphorylase a 구조를 보면 아래쪽에 pocket과 같은 모양이 있는데, 이 공간에 glucose가 붙게 됨.

 

 

 

 

실제로는 위 그림과 같음. 보면 glucose가 붙어있지 않은 phosphorylase a의 경우 위 그림 왼쪽과 같이 생김. 보면 phosphorylated Ser residue 두 개가 안쪽으로 들어가 있음을 알 수 있음. 이런 형태에서는 탈인산화가 일어나지 못할 것임. 이렇게 해서 active한 phosphorylase a가 작용하면, glycogen으로부터 glucose가 많이 만들어지게 될 것임. 이 glucose는 phosphorylase a에 allosteric하게 붙을 수 있는데, 이 결합이 일어나게 되면 비로소 위 그림 가운데에 나타나 있는 것처럼 phosphorylated Ser residue가 밖으로 펴지게 됨. 그럴 시 PP1이 작용해 탈인산화가 일어나고 phosphorylase b가 만들어지게 되는 것임. (일종의 negative feedback) 참고로 위 그림상에도 표현되어 있는 것처럼 PP1은 insulin에 의해 active해질 수 있음.

 

 

 

 

위 그림에는 구체적으로 myocyte, hepatocyte에서 어떤 일이 일어나는지를 보여주고 있음. 우선 myocyte에서는 주로 epinephrine이 reception되며, 반면 hepatocyte에서는 주로 glucagon이 reception됨. (이 때 epinephrine은 fight or flight 반응에 있어 매우 중요) 일단 이들이 각각을 reception할 수 있는 GPCR에 의해 인식되고 나면, 이후 Gs가 활성화됨. 이어서 cAMP가 생성되고, PKA가 활성화됨. 그럴 시 활성화된 PKA는 phoshporylase b kinase를 인산화시켜서 활성화시키고, 활성화된 phosphorylase b kinase는 phosphorylase b를 인산화시켜 phosphorylase a로 만들어주게 됨. 그 결과 glycogen이 glucose-1-phosphate로 분해됨. 이렇게 생성된 glucose-1-phosphate는 hepatocyte에서는 glucose로 변환된 후 혈액으로 나가는데, 즉, 부족한 혈당량을 보상해주는 데 hepatocyte가 크게 공헌함. 한편 myocyte에서는 glucose-1-phosphate가 glycolysis로 들어간 후 근수축 등에 필요한 energy 생산에 쓰이게 됨. 참고로 myocyte에서는 Ca2+, AMP 등에 의해서 이 전체 과정이 regulation을 받을 수 있음. (특히 Ca2+는 make sense하는데, 근수축 전체를 activation시킬 수 있는 녀석이 Ca2+이므로 이 녀석이 energy 생산 반응을 더 촉진하는 것은 당연할 것임.

 

 

 

 

 

한편 insulin에 의해서는 위와 같이 glycogen synthesis가 촉진될 수 있음. 보면 insulin signaling에 의해 GLUT4 transporter 자체가 막에 더 많이 나가있게끔 촉진되고, hexokinase의 expression 정도가 증가하게 되며, UDP-glucose를 glycogen에 첨가시켜줄 때 사용되는 glycogen synthase를 covalently modification시켜서 activation시켜주게 됨.

 

 

 

다음으로 glycogen을 합성할 때 관여하는 glycogen synthase에 일어나는 regulation에 대해 조금 더 깊이 알아보자.

 

 

 

 

위 그림에도 나타나 있는 것처럼 glycogen synthase의 경우 glycogen phosphorylase와는 반대로 C terminal 부위의 Ser residue가 탈인산화되어있을 때 active한 glycogen synthase a로 존재하다가, Ser residue 3개가 인산화되면 inactive한 glycogen synthase b로 존재하게 됨. 우선 glycogen synthase를 인산화시켜 불활성화시킬 때는 CKII(casein kinase II)와 GSK3(glycogen synthase kinase 3)가 순차적으로 관여함. (이 순서가 바뀔 시 phosphorylation이 일어나지 못함) 이 때 CKII는 특별히 phosphorylation의 관점에서 priming을 해주게 됨. 한편 insulin은 GSK3의 작용을 억제하여 glycogen 합성을 촉진하게 됨.

 

 

한편 glycogen synthase에 있던 인산기를 떨어뜨려 활성화시켜주는 효소는 PP1임. 이 과정에 있어서 glucagon, epinephrine은 inhibitor로 작용하고, insulin, G6P, glucose 등은 activator로 작용함.

 

참고로 glucagon, epinephrine등이 어떻게 이 과정을 억제할 수 있는지에 대해 조금 더 생각해보자면, glucagon, epinephrine에 의해 활성화된 PKA에 의해 G_M(glycogen-targeting protein)이 인산화되어 activation되고, 이 때문에 PP1이 glycogen으로부터 dissociation되게 됨.

 

 

 

 

 

위 그림에서 보라색으로 나타나 있는 것이 glycogen synthase의 primary structure임. 이 때 흥미롭게도 우선 C terminal 쪽의 +4 위치에 있는 Ser이 casein kinase II에 의해서 인산화되게 됨. 그러면 이것이 일종의 marker로 작용하는데, GSK3 내부의 Arg, Arg, Lys과 같은 positive charge를 띄는 amino acid들이 CKII에 의해 인산화된 부분과 상호작용하게 됨. 그 결과 GSK3의 active site가 정확히 다음 쪽의 Ser residue에 위치하게 되고 0번 위치에 인산기가 붙게 됨. 이후 GSK3가 다시 이동해 이번에는 0번 위치에 붙은 인산기를 Arg, Arg, Lys이 인지하고 이번에는 -4 위치에 인산기가 붙게 됨. 마지막으로 동일한 과정에 의해 -8 위치에도 인산기가 붙게 될 시 glycogen synthase가 inactivation됨.

 

 

그런데 위 그림 (b)에 나타나 있는 것처럼 PKA, PKB 등의 효소에 의해서 GSK3 자체의 N terminal 쪽 특정 serine이 인산화되게 되면 이 것이 접혀서 GSK3의 Arg, Arg, Lys pocket에 결합해버리게 됨. (즉, 이 인산기가 pseudosubstrate로 작용) 그 결과 GSK3는 제기능을 못하게 됨.

 

 

 

 

이런 일은 위와 같은 insulin pathway의 downstream에서 일어날 수 있음. 결과적으로 insulin에 의해 GSK3가 inactivation되고, glycogen synthase는 active한 form으로 존재하므로 glucose가 glycogen으로 합성되어서 glucose 농도는 낮아지게 됨.

 

 

한편, 지금까지의 설명 중에서 PP1이 계속 등장했었음. 사실 PP1은 phosphorylase kinase, glycogen phosphorylase, glycogen synthase 모두에게서 인산기를 떼줄 수 있음. (물론 glycogen phoshporylase에서 인산기를 떼주면 불활성화되는 반면 glycogen synthase에서 인산기를 떼주면 활성화됨) 한편 PP1은 glucose-6-phosphate에 의해 allosterically activate될 수 있고, PKA에 의한 인산화에 의해서는 inactivation될 수 있음.

 

 

 

 

다음 포스트에서 이어서 살펴보자.