[생화학] 11.2 : GPCR(G protein-coupled receptor) - 4

 

 

이전 포스트에 이어서 GPCR에 대해 알아보자.

 

 

앞서 알아본 cAMP 외에 cGMP, inositol-1,4,5-triphosphate(IP3), diacylglycerol, calcium 등의 다양한 messenger molecule들이 작용할 수 있음.

 

 

 

 

이 중 IP3의 구조는 위와 같음. 지금부터 이와 관련된 pathway에 대해 알아보자.

 

 

 

 

이 pathway에 관여하는 G protein은 특별히 Gq로 불러줌. 한편 G protein이 활성화되면 이번에는 막에 있는 phospholipase C(PLC)가 activation됨. 그러면 PLC는 막의 PIP2를 IP3와 DAG로 분해시켜주게 됨. 이 중 막에 더이상 anchoring되어있지 않은 IP3는 free하게 돌아다닐 수 있게 되고, 그러다가 ER 막에 있는 IP3-gated Ca2+ channel을 만나게 되면 결과적으로 ER에서 세포질로 Ca2+가 나오게 됨. 이 때 원래 새포질에는 Ca2+가 낮은 농도로 유지되고 있었으므로, ER에서 나온 이와 같은 소량의 칼슘이온 만으로도 signal이 충분히 일어날 수 있음.

 

이렇게 나온 칼슘 이온과, 앞서 막에 남아있었던 diacylglycerol은 모두 secondary messenger로 작용해 protein kinase C(PKC)에 가서 붙게 되고 그 결과 PKC가 활성화되어 후속 signal이 전달될 수 있게 됨. (참고로 PKC에서 C는 calcium을 indicate함)

 

 

 

한편 calcium은 실제로 calmodulin이라는 protein과 위와 같이 결합할 수 있음. 보면 (a)와 같이 하나의 calmodulin에 4개의 calcium이 high affinity로 결합하게 됨. 이 때 high affinity의 결합이 가능하므로 ER에서 나온 소수의 Ca2+ 만으로 충분히 calmodulin에 결합할 수 있음. 이 때 calmodulin 내부에는 2개의 helix로 이루어진 EF hand가 Ca2+를 잡아주는 형태의 구조로 형성되어 있음.

 

 

 

 

위 표에는 calcium ion과 calmoduin이 조절하는 각종 protein들이 나타나 있음. 이 중 CaM kinase가 가장 대표적으로 잘 알려져 있음.

 

 

 

GPCR은 vision, olfaction 등의 다양한 sensation과 밀접하게 관련되어 있음.

 

 

 

 

위 그림은 vision과 관련된 GPCR pathway를 보여주고 있음.

 

 

우선 빛이 들어온 경우를 생각해보자. 이 경우 GPCR의 일종인 rhodopsin 내부에 있는 cis-retinal이 trans-retinal로 바뀌게 되며, 이렇게 해서 생긴 trans-retinal이 일종의 ligand로 작용함. 그 결과 G protein의 일종인 trasnducin(T)이 GTP를 가지고 있는 form으로 activation됨. active한 T는 막에 있는 PDE(phosphodiesterase)를 활성화시키는데, 이렇게 활성화된 PDE는 cGMP의 ring을 잘라 cGMP를 GMP로 만들어주는 역할을 함. 원래 cGMP는 cGMP-gated cation channel을 open시켜 세포 내부로 Na+, Ca2+를 들여보내주는 역할을 하는데, 이 기작이 빛이 들어옴에 따라 block되면서 결과적으로 세포 내가 hyperpolarize되게 됨. 그런 한편, 이 signal과 상관 없이 막에 있는 Na+-Ca2+ exchanger는 작동하고 있고, 그 결과 Ca2+가 세포 밖으로 지속적으로 빠져나가게 됨. 그런데 세포 내에 Ca2+ 농도가 적어지게 되면 guanylyl cyclase(GC)라는 효소가 활성화되게 됨. 그럴 시 GTP가 다시 cGMP로 바뀌고 cGMP에 의한 활성이 조금은 회복되게 됨. 이것이 광적응의 mechanism임.

 

한편, rhodopsin의 경우에도 desensitization mechanism이 존재하는데, 이 경우에도 RK(receptor kinase)가 와서 rhodopsin을 인산화시켜주게 되면, 이 부위를 arrestin이 인지하고 결합해 있게 됨. 이 상태에서 시간이 흐르게 되면 자연스레 retinal이 trans form에서 cis form으로 바뀌게 되고 그러면서 RK에 의해 붙었던 인산기도 자연스레 떨어져 나가게 됨. 그러면서 다시 처음 상태의 rhodopsin이 만들어지게 됨.

 

 

이러한 과정은 rod cell에서 일어나며, 특히 rhodopsin, PDE, GC 등이 존재하는 막은 세포 막이 아니라 rod cell 내부에 있는 disk membrane임.

 

 

 

 

위 그림에는 다양한 종류의 ligand에 의해 작동되는 GPCR signaling 과정이 나타나 있음. 보면 ligand, signaling은 vary하지만 그럼에도 공통적인 작용기작이 존재하고 있음을 알 수 있음. 

 

 

 

다음 포스트부터는 효소와 연결된 형태의 receptor들에 의해 일어나는 신호전달과정에 대해 알아보자.