[오토파지] 5편 : 오토파지는 암을 막을까, 도울까?

 

 

오토파지와 암의 관계를 설명할 때 가장 많이 등장하는 표현이 있어요.

"오토파지는 암을 억제하기도 하고 촉진하기도 한다."

실제로 수많은 리뷰 논문에서 반복되는 이야기예요.

 

처음 들으면 모순처럼 느껴질 수도 있어요. 세포를 건강하게 유지하는 시스템이라면 암을 막는 역할만 해야 할 것 같은데, 왜 암세포 생존에도 관여하는 걸까요?

 

암 연구에서 오토파지가 어려운 이유는 바로 여기에 있어요.

오토파지는 종양 발생 초기와 진행된 종양에서 전혀 다른 의미를 가질 수 있어요.

 

정상 세포에서는 오토파지가 안전장치 역할을 해요

정상 세포는 끊임없이 DNA 손상, 단백질 응집, 산화 스트레스에 노출돼요.

오토파지는 이런 문제들을 정리하는 역할을 담당해요.

손상된 미토콘드리아를 제거하고,

비정상 단백질을 분해하고,

세포 내부 환경을 안정적으로 유지하죠.

 

 

만약 이런 기능이 제대로 작동하지 않으면 어떻게 될까요?

세포 안에 손상 요소들이 계속 축적될 수 있어요.

활성산소가 증가하고 DNA 손상이 쌓이면서 돌연변이 발생 가능성도 높아질 수 있고요.

실제로 여러 연구에서 오토파지 관련 유전자 결손이 종양 발생과 연결된다는 결과들이 보고되어 왔어요.

대표적인 예가 Beclin1이에요.

Beclin1 발현 감소가 유방암, 난소암, 전립선암 등 여러 암종에서 보고되면서 오토파지의 종양 억제 기능이 주목받기 시작했어요.

 

암세포도 오토파지를 적극적으로 이용해요

문제는 종양이 이미 형성된 이후예요.

암세포가 자라는 환경은 생각보다 열악해요.

종양 내부에서는 산소가 부족할 수도 있고,

영양분 공급이 제한될 수도 있고,

면역세포 공격을 받을 수도 있어요.

항암제 치료까지 시작되면 암세포 입장에서는 생존 자체가 스트레스가 돼요.

이런 상황에서 오토파지는 암세포에게 유용한 생존 수단이 될 수 있어요.

손상된 세포소기관을 제거하고,

에너지를 확보하고,

스트레스를 견디는 데 도움을 줄 수 있거든요.

그래서 어떤 암에서는 오토파지가 높을수록 암세포 생존력이 증가하는 현상이 관찰돼요.

 

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KRAS 변이 암에서 특히 주목받은 오토파지

오토파지 의존성이 높다고 알려진 대표적인 암이 있어요.

바로 KRAS 변이 암이에요.

췌장암, 폐암, 대장암 일부에서는 KRAS 돌연변이가 중요한 역할을 하는데요.

이들 암세포는 대사 활동이 매우 활발해요.

그만큼 에너지 수요도 높고 스트레스도 많이 받아요.

그래서 오토파지를 통해 필요한 자원을 공급받는 경향이 있어요.

실제로 KRAS 변이 암 모델에서 오토파지를 억제했더니 종양 성장이 감소했다는 연구들이 다수 발표됐어요.

이런 결과들 때문에 한동안 항암 전략으로 오토파지 억제가 큰 관심을 받기도 했어요.

 

그래서 등장한 Chloroquine

암 연구 논문에서 Chloroquine이 자주 등장하는 이유도 여기에 있어요.

Chloroquine은 리소좀 기능을 억제하는 약물이에요.

오토파지 마지막 단계를 막을 수 있죠.

연구자들은

"암세포가 오토파지에 의존한다면 오토파지를 막았을 때 더 잘 죽지 않을까?"

라는 가설을 세웠어요.

실제로 여러 전임상 연구에서 항암제와 Chloroquine 병용 효과가 보고됐어요.

암세포가 스트레스를 버티는 수단을 제거하는 전략인 셈이죠.

이후 Hydroxychloroquine을 포함한 다양한 임상시험도 진행됐어요.

 

현실은 생각보다 복잡했어요

오토파지 억제가 항상 좋은 결과를 내는 것은 아니었어요.

암 종류마다 결과가 달랐고,

같은 암종에서도 상황에 따라 반응이 달랐어요.

일부 종양에서는 오토파지 억제가 효과적이었지만,

다른 경우에는 큰 효과가 없거나 오히려 예상과 다른 결과가 나오기도 했어요.

그 이유는 암세포마다 오토파지 의존성이 다르기 때문이에요.

어떤 종양은 오토파지 없이도 잘 자라고,

어떤 종양은 오토파지가 막히면 급격히 취약해져요.

최근에는 "모든 암에서 오토파지를 억제하자"는 접근보다는,

어떤 암이 오토파지 의존적인지를 먼저 찾는 방향으로 연구가 진행되고 있어요.

 

면역치료와도 연결되고 있어요

최근 오토파지 연구는 면역항암제 분야와도 연결되고 있어요.

암세포의 오토파지가 면역세포 인식에 영향을 줄 수 있다는 연구들이 나오고 있거든요.

종양 미세환경에서도 오토파지가 중요한 역할을 해요.

암세포뿐 아니라

T세포,

대식세포,

수지상세포

같은 면역세포 역시 오토파지를 사용해요.

그래서 오토파지를 조절했을 때 종양뿐 아니라 면역반응 자체도 달라질 수 있어요.

현재는 단순한 오토파지 억제제보다 면역치료와 조합하는 전략도 활발히 연구되고 있어요.

 

암 연구에서 오토파지가 계속 주목받는 이유

오토파지는 암세포의

대사
생존
스트레스 적응
약물 저항성
면역회피

같은 핵심 기능들과 연결돼 있어요.

그래서 새로운 항암 타깃을 찾는 연구에서는 거의 빠지지 않고 등장해요.

특히 최근에는 특정 유전자 변이를 가진 암에서 오토파지 의존성을 찾고, 이를 표적으로 하는 정밀의학 접근도 활발하게 진행되고 있어요.



오토파지는 암 발생 초기에는 세포 내부 손상을 제거하면서 종양 억제 기능과 연결되고, 이미 형성된 종양에서는 암세포 생존을 돕는 방향으로 작동할 수 있어요. 같은 기전이 상황에 따라 전혀 다른 결과를 만들 수 있기 때문에 암 연구에서 가장 복잡한 주제 중 하나로 꼽히죠.

그래서 최근 암 연구에서는 단순히 오토파지를 활성화할지 억제할지를 고민하는 것이 아니라, 특정 암이 얼마나 오토파지에 의존하는지부터 파악하는 방향으로 발전하고 있어요.