[오토파지] 2편 : Autophagy의 진행 과정

 

 

지난 글에서는 오토파지가 세포 안에서 일어나는 재활용 시스템이라는 이야기를 했어요. 손상된 단백질이나 오래된 세포소기관을 제거하고, 필요할 때는 에너지원으로 재활용하는 과정이라고 정리했죠.

그런데 여기서 한 가지 궁금증이 생겨요.

세포는 도대체 어떻게 특정 물질을 골라서 분해할 수 있을까요?

리소좀 안에 그냥 던져 넣는 방식이라면 세포 내부가 엉망이 될 수도 있을 텐데 말이죠.

오토파지에는 생각보다 정교한 운반 시스템이 존재해요. 그리고 그 중심에는 오토파고좀(Autophagosome) 이라는 구조가 있어요.

이번 글에서는 오토파지가 실제로 진행되는 과정을 순서대로 살펴보려고 해요.

 

오토파고좀은 일종의 수거함이에요

 

 

세포가 분해할 물질을 발견했다고 바로 리소좀으로 보내는 것은 아니에요.

먼저 제거 대상 물질을 막으로 감싸는 과정이 필요해요.

이때 등장하는 것이 오토파고좀이에요.

오토파고좀은 이중막(double membrane) 구조를 가진 작은 소포예요.

세포 안에서 제거가 필요한 단백질이나 세포소기관을 둘러싼 뒤 리소좀까지 안전하게 운반하는 역할을 해요.

쉽게 말하면 쓰레기봉투 같은 역할이라고 생각하면 이해하기 쉬워요.

세포는 분해할 물질을 봉투 안에 넣고 밀봉한 다음 리소좀으로 보내는 거죠.

 

시작점은 오메가좀(Omegasome)

 

 

오토파지가 시작되면 세포 내부 특정 위치에서 막 구조가 만들어지기 시작해요.

이 구조를 오메가좀(Omegasome)이라고 불러요.

현미경으로 관찰했을 때 그리스 문자 Ω 모양처럼 보여서 이런 이름이 붙었어요.

현재까지 알려진 연구들을 보면 오메가좀은 주로 소포체(ER) 주변에서 형성되는 것으로 알려져 있어요.

오토파지가 활성화되면 여기서부터 새로운 막이 자라나기 시작해요.

즉 오토파고좀의 출발점이라고 볼 수 있어요.

논문 Figure를 보면 대부분 가장 처음에 Omegasome이라는 단어가 등장하는 이유도 바로 이 때문이에요.

 

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Isolation Membrane이 자라나기 시작해요

오메가좀이 형성되면 그 주변에서 얇은 막이 점점 성장하기 시작해요.

이 구조를 Isolation Membrane 또는 Phagophore라고 불러요.

말 그대로 특정 물질을 격리하기 위한 막이에요.

초기에는 작은 초승달 모양으로 시작하지만 시간이 지나면서 점점 넓어져요.

그리고 제거 대상 물질을 둘러싸기 시작해요.

이 단계에서 LC3 같은 단백질이 매우 중요한 역할을 해요.

연구실에서 GFP-LC3 실험을 하는 이유도 바로 이 막 형성 과정을 보기 위해서예요.

실제로 형광현미경에서 보이는 LC3 puncta 대부분은 이러한 구조와 관련되어 있어요.

 

제거 대상은 어떻게 선택될까?

여기서 또 하나 궁금한 점이 있어요.

세포는 무엇을 버려야 하는지 어떻게 알 수 있을까요?

오토파지가 항상 무작위로 일어나는 것은 아니에요.

선택적 오토파지(Selective Autophagy)라는 개념이 존재해요.

예를 들어

손상된 미토콘드리아는 Mitophagy
침입한 세균은 Xenophagy
단백질 응집체는 Aggrephagy

같은 방식으로 제거될 수 있어요.

즉 세포는 제거 대상을 어느 정도 구분할 수 있고, 필요한 경우 특정 구조만 골라서 분해할 수도 있어요.

이 과정에서 p62 같은 adaptor protein들이 중요한 역할을 담당해요.

그래서 나중에 오토파지 실험을 할 때 p62를 자주 측정하게 되는 거예요.

 

드디어 오토파고좀이 완성돼요

Isolation membrane이 충분히 성장하면 제거 대상 전체를 감싸게 돼요.

그리고 막의 양 끝이 서로 만나면서 완전히 밀봉된 구조가 만들어져요.

이 상태가 우리가 흔히 말하는 오토파고좀이에요.

완성된 오토파고좀은 세포질 속을 이동하면서 다음 목적지를 향해 가요.

그 목적지는 바로 리소좀이에요.

 

리소좀과 만나면 본격적인 분해가 시작돼요

 

 

리소좀은 세포의 분해 공장이라고 불려요.

내부에는 다양한 가수분해 효소가 존재해요.

오토파고좀이 리소좀과 융합하면 새로운 구조가 만들어지는데 이를 오토리소좀(Autolysosome)이라고 해요.

이 순간부터 내부 내용물이 본격적으로 분해되기 시작해요.

단백질은 아미노산으로,

지질은 지방산으로,

손상된 세포소기관은 각 구성 성분으로 분해돼요.

그리고 이렇게 만들어진 물질들은 다시 세포가 사용할 수 있는 형태로 재활용돼요.

오토파지의 최종 목적이 바로 여기에 있어요.

쓰레기를 없애는 것에서 끝나는 것이 아니라 필요한 자원을 다시 회수하는 거죠.

 

왜 Autophagic Flux가 중요할까?

연구실에서 오토파지를 공부하다 보면 Autophagic Flux라는 표현을 정말 자주 만나게 돼요.

그 이유는 오토파고좀 개수만으로는 오토파지가 증가했는지 판단할 수 없기 때문이에요.

예를 들어 LC3-II가 증가했다고 해볼게요.

가능성은 두 가지예요.

첫 번째는 오토파고좀이 많이 생성된 경우예요.

두 번째는 리소좀 분해가 막혀서 오토파고좀이 쌓인 경우예요.

결과만 보면 둘 다 LC3-II가 증가할 수 있어요.

그래서 연구자들은 오토파고좀 생성부터 리소좀 분해까지 전체 흐름을 확인하려고 해요.

이 전체 과정을 Autophagic Flux라고 불러요.

오토파지 논문을 읽을 때 Flux 분석이 강조되는 이유도 여기에 있어요.



오토파지는 단순히 세포 안 물질을 분해하는 과정이 아니에요. 오메가좀에서 시작해 Isolation membrane이 성장하고, 오토파고좀이 형성된 뒤 리소좀과 융합해 최종적으로 재활용까지 이어지는 매우 정교한 시스템이에요.

그리고 이 과정 곳곳에 ULK1, Beclin1, Atg5, Atg7, LC3 같은 수많은 단백질들이 관여하고 있어요.

다음 글에서는 오토파지 연구에서 가장 자주 등장하는 Atg 단백질들을 중심으로 ULK1 complex, Beclin1-Vps34 complex, LC3 system이 각각 어떤 역할을 하는지 정리해볼게요.