[분자생물학] 21.1 : DNA damage와 수선 기작

 

 

이번 포스트부터는 DNA damage를 수선하는 세포 내 기작들에 대해 알아보도록 하자.

 

 

 

 

 

지금부터 크게 4가지 종류의 DNA repair system에 대해 알아볼텐데, 이들 각각에는 아래와 같은 공통적인 process가 존재함.

 

 

1. damage recognition and demarcation

→ 이상한 구조를 인지하는 step.

 

 

2. DNA processing(unwinding, incision, excision...)

→ 이상한 구조를 펼치고 제거해내는 step

 

3. resynthesis

→ processing을 통해 제거되고 난 뒤 남은 부분을 polymerase 활성을 이용해 다시금 채워넣는 step

 

4. ligation

→ 새로 생성된 조각과 기존의 조각 사이 gap을 매꿔주는 step.

 

 

 

 

 

 

 

위 그림에는 25년동안 운전을 하면서 한쪽 뺨에만 햇빛이 비춰진 노인의 얼굴이 나타나 있음. 이 때 햇빛 속 UV ray에 의해서 주름을 비롯한 각종 피부질환이 생기는 것은 UV가 단백질, 혹은 DNA를 어떤 방식으로든 변형시켰기 때문임.

 

 

만약 우리 몸에서 DNA repair가 일어나지 않는다면 우리는 며칠동안만 햇빛을 받아도 심각한 수준의 돌연변이가 유발되어서 죽어버리고 말 것임.

 

 

 

 

 

 

그러나 다행히도 우리 몸에서는 하루에만 해도 위와 같이 엄청난 수의 repair가 일어나고 있음.

 

 

 

참고로 이 때 oxidation에 의한 손상을 repair하는 과정도 존재하는데, repair해야 할 가장 대표적인 oxidation 산물 중 하나가 8-oxo G임.

 

 

 

 

 

위 그림의 왼쪽 아랫부분에 8-oxo G, 혹은 8-oxoguanine이라 불리는 녀석이 나타나 있음. 보면 위쪽에 나타나 있는 일반 G에 비해서 8번 위치에 oxidation이 일어나 있는 것을 확인 가능하고, 이 때문에 8-oxo G라고 명명된 것임.

 

 

원래 G는 일반적으로 C와만 수소결합을 형성함. 그런데 8-oxo G가 되면 위 그림 오른쪽 아래와 같이 8-oxo G가 뒤집어져서 A와도 수소결합을 통해 연결될 수 있음. (다시 말해 anti-anti position으로 결합할 시 8-oxo G와 C가 결합하지만 syn-anti position으로 결합할 시 8-oxo G와 A가 결합함) 이렇게 되면 결국 다음번 복제 시 A에는 T가 달라붙게 될 것이므로 결국 원래와는 다른 replicate가 형성되게 됨.

 

 

따라서 이를 방지하기 위해서 cell들은 8-oxo G의 양을 줄이거나, 혹은 8-oxo G의 base를 당으로부터 끊어서(glycosidic bond를 끊어서) 제거해버리는 pathway등을 가지고 있음.

 

 

 

 

한편 DNA repair와 관련된 recessive genetic disorder 중 가장 대표적인 것이 바로 Xeroderma pigmentosum(XP)임. XP는 250,000명 중 한명 꼴로 생기며, 이 질병이 발생하는 근본적인 이유는 XPA, XPB, XPC, XPD, XPV, XPG와 같은 NER에 사용되는 단백질들이 제기능을 못한 결과 UV에 의해 손상된 DNA가 제대로 repair되지 못하기 때문임.

 

 

 

 

 

위 그림에는 UV에 의해 생길 수 있는 대표적인 이상 구조 중 두 가지가 나타나 있음. 왼쪽 아래 구조는 T-T dimer이고, 오른쪽 아래 구조는 (6-4)PP(photoproduct) bulky adduct임. 주로 이들의 구조를 인지하고 repair하는 기작이 NER이기 때문에 NER이 고장날 시 XP 표현형이 나타나게 되는 것임.

 

 

 

 

 

한편 위 그림에는 앞으로 자세히 살펴볼 4가지 종류의 DNA damaging agent와 각각의 손상을 복구하는 DNA repair pathway들이 나타나 있음.

 

 

우선 X-ray, oxygen radical, alkylating agent(담배연기에 많이 함유), spontaneous reaction 등에 의해서는 8-oxo G, single-strand break, Uracil(뜬금없이 U가 끼어들어가 있는 경우), Abasic site(주로 U 혹은 8-oxo G들이 processing되는 과정에서 만들어지며 base의 자리가 텅 비어있는 빈자리의 일종) 등이 만들어지며, 이들을 수선하는 기작이 바로 base-excision repair(BER)임.

 

 

다음으로 UV light, polycyclic aromatic, hydrocarbon과 같은 녀석들에 의해 T-T dimer 혹은 6-4 photoproduct 등이 형성될 수 있고, 이들을 수선하는 기작이 바로 nucleotide-excision repair(NER)임.

 

 

다음으로 x-ray, anti-tumor agent 등에 의해서 interstrand cross-link, DNA double-strand break(DSB) 등이 일어날 수 있고, 이들을 수선하는 기작이 바로 recombinational repair(HR, EJ)임.

 

 

마지막으로 replication error에 의해서 우리가 흔히 아는 A-G 혹은 T-C mismatch가 만들어지거나, 혹은 insertion, deletion이 유발되기도 하는데, 이들을 수선하는 기작이 바로 mismatch repair(MMR)임.

 

 

 

이런 기작의 존재 의의는 기본적으로 S phase 이전에, 즉 다시 말해 replication fork가 lesion에 도달하기 이전에 DNA를 정상적인 상태로 복구시켜놓아서 자손 세포로의 정상적인 전달을 가능하게 하기 위해서임.

 

 

 

 

 

 

위 사진에 나타나 있는 3명의 과학자들은 각각 BER, MMR, NER 기작에 대한 선구적인 연구를 한 공로로 2015년에 노벨화학상을 받음.

 

 

 

다음 포스트부터는 구체적으로 각각의 repair 기작들에 대해 자세히 알아보도록 하자.