[생화학] 22.4 : 체중의 조절기전 - 2

 

 

 

지난 포스트에 이어서 이번에는 adipokine의 또 다른 한 종류인 adiponectin에 대해 알아보자.

 

 

adiponectin은 온 몸을 돌아다니면서 다른 organ들이 insulin에 대해 sensitive해지도록 만들어주는 effect를 가지고 있음. 물론 아직 adiponectin-mediated pathway가 완벽히 밝혀져 있지는 않지만, 적어도 AMP-activated kinase(AMPK) pathway와 관련되어있다는 것은 알고 있음.

 

 

구체적으로 adiponectin에 의해 활성화된 AMPK는 acetyl-CoA carboxylase를 phosphorylation시켜 불활성화시키게 되고, 그 결과 malonyl-CoA의 합성이 덜 이루어지게 됨. 원래 malonyl-CoA는 fatty acid가 mitochondria 내로 들어가는것을 막아 β oxidation을 block하고 있으므로, malonyl-CoA의 생성이 저해될 시 fatty acid의 β oxidation이 촉진되게 됨. (그리고 fat 합성에 필요한 malonyl CoA가 적어지므로 fat synthesis는 억제되게 됨) 그 밖에 AMPK pathway에 의해서는 cholesterol synthesis가 inhibition되기도 함. 정리하자면 adiponectin에 의한 AMPK 활성화에 의해서 fatty acid의 분해가 촉진되는 한편, TAG, 혹은 cholesterol의 synthesis는 억제됨.

 

 

 

 

 

이와 관련된 그림이 위와 같으므로 참고할 것.

 

 

 

 

 

실제로는 위 그림에도 나타나 있는 것처럼 오랫동안 starvation condition이 지속될 경우 adipose tissue가 shrink하게 되고, 그 결과 adiponectin의 분비량이 증가하게 됨. 이어서 adiponectin은 AMPK를 활성화시키고, 위 그림 위쪽에 나타난 것과 같이 다양한 효소 활성을 조절하게 됨. 그 결과 위 그림 아래에 나타나 있는 것과 같은 cell-type specific한 output들이 나타나게 됨.

 

 

 

 

한편 peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)는 fat, carbohydrate metabolism과 관련된 gene의 expression을 바꿔버릴 수 있는 중요한 녀석임. (이 녀석은 처음에 peroxisome에서 발견되었기에 이렇게 이름붙음)

 

 

PPAR은 fatty acid, 혹은 fatty acid derivative를 ligand로 받아 결합할 수 있음. 한편 ligand에 결합한 PPAR에 또 다른 ligand가 결합한 RXR이 와서 heterodimer를 형성하게 되면 이 녀석은 핵 내로 들어가서 transcription factor로 작용함. 그 결과 대사 관련 protein, 혹은 enzyme들의 발현이 조절됨.

 

 

PPAR에는 3가지 종류가 있는데, PPARγ, PPARα, PPARδ가 그것들임. PPARγ는 주로 liver, adipose tissue에 작용하며, lipid synthesis, storage와 관련된 gene을 turn-on시킴. 한편 PPARα는 liver, heart, skeletal muscle 등등에 작용하며, FA uptake, oxidation, ketone body formation과 관련된 gene을 turn-on시킴. 마지막으로 PPARδ는 liver, muscle에 작용하며 FA oxidation, mitochondria uncoupling과 관련된 gene을 turn-on시킴. 이를 봐도 알 수 있는 것처럼 PPAR의 종류에 따라서 결과적으로 일어나는 반응의 방향이 달라지게 됨.

 

 

이 중에서도 PPARγ는 특별히 fat metabolism에 있어서 key regulator임. 놀랍게도 db/db mice에게 PPARγ를 activation시켜줬더니 obesity가 prevent되기도 함.

 

 

 

 

위 그림에는 세 종류의 PPAR receptor가 각종 target organ에 서로 다르게 작용하는 것이 표현되어 있으므로 참고할 것.

 

 

한편 type 2 diabetes 치료제 중 하나인 Thiazolidinedione drug들의 경우 AMPK, PPAR pathway를 활성화시키며 adiponectin gene의 expression을 활성화시키는 기작을 가지고 있음. (이 drug에는 Avandia(rosiglitazone), actos(pioglitazone)가 포함되어 있음) 실제로 방금 언급한것처럼 이 drug이 receptor에 인식될 시 adiponectin gene의 transcription이 증가하고, 그 결과 만들어진 adiponectin에 의해서 insulin sensitivity가 증가해서 diabetes 증상이 완화될 수 있음. 한편 그 밖에 Thiazolidinediones에 의해서 AMPK pathway, PPARγ 또한 활성화될 수 있음. (다만 Thiazolidinedione의 일종인 Avandia는 heart disease risk를 증가시킬 수 있기에 심장 관련 지병이 있는 사람에게는 사용이 제한됨)

 

 

 

 

 

다음으로 Ghrelin(그렐린)에 대해 알아보자. Ghrelin은 stomach에서 분비되며, 특별히 stomach이 비어있을 때 분비됨. (Ghrelin은 Orexigenic peptide의 일종임) Ghrelin은 GPCR을 경유해서 hunger에 대한 sensation을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 흥미롭게도 Ghrelin을 주입하는 것만으로 appetite가 immediately increasing함.

 

 

 

 

 

위 그림에는 meal time에 따른 glucose, Ghrelin, insulin의 양이 표현되어 있음. 보면 식사 직전, 즉 배고픔을 가장 많이 느끼는 timing에 Ghrelin의 양이 가장 많아지며, 식사 직후에는 plasma glucose의 양, insulin의 양이 가장 많아지게 됨.

 

 

 

다음으로 small intestine과 colon에서 분비되는 PYY(3-36)에 대해 알아보자. 이 녀석은 appetite-suppressing hormone으로, 이름이 이렇게 지어진 것은 36개의 amino acid로 구성되어 있으며 tyrosine residue 2개가 끝부분에 존재하기 때문임. 그런데 흥미롭게도, PYY(3-36)의 분비는 small intestine, colon에 음식물이 들어왔을 때 촉진되는 것이 아니라 stomach에 음식이 들어왔을 때 촉진되게 됨. (즉, 분비되는 곳은 small intestine, colon이지만 분비를 촉진시켜주는 곳은 stomach인 것임) 이렇다 보니 소장까지 음식이 전달되기도 전에 PYY(3-36)가 미리 분비되어서 immediate하게 작동할 수 있는 것임. 참고로 PYY(3-36)은 orexigenic NPY의 release를 inhibit하며 hunger를 감소시키게 됨.

 

 

 

 

 

위 그림상에는 severe한 obesity 환자에게 사용할 수 있는 치료법 중 하나인 위절제술이 나타나 있음. 그런데 이 때, 위를 절제하게 될 시 Ghrelin, CCK, GIP, GLP-1, PYY(3-36) 등의 hormone 분비도 같이 저해되게 되므로 물리적으로 위 내부 공간이 줄어드는것 뿐만 아니라 hormonal level에서도 식욕이 떨어지게 되는 효과가 발생하게 됨.

 

 

 

다음 포스트에서 이어서 살펴보자.