[생화학] 22.4 : 체중의 조절기전 - 3

 

 

gut에 있는 microbe들도 obesity와 밀접하게 관련되어 있음.

 

 

 

 

위 그림은 이와 관련되어 있는 모식도임. 이 때 미생물은 obesity와 related되어있으며, 그 이전에 appetite와도 관련되어 있음. (gut-brain-axis)

 

 

앞서 diabetes에 대해 간단히 살펴봤었음. 지금부터는 type 2 diabetes에 대해 조금 더 자세히 알아보자. type 2 diabetes는 insulin resistance에 의해 발생하며, insulin resistance에 의해서는 abdominal(복부) obesity, high TAG, low HDL(HDL 농도가 낮을 시 혈관벽에 축적되는 cholesterol이 liver로 제대로 transport 되지 못함), high blood pressure, blood glucose의 증가, inflammation의 증가 등이 symptom으로 나타날 수 있음.

 

 

흥미롭게도 type 2 diabetes 환자의 80%가 obesity를 가지고 있음. (물론 비만이 아님에도 type 2 diabates에 걸릴 수도 있음) 실제로 obesity가 심해져서 adipocyte가 packed될 시 adipocyte에 TAG를 더 축적하는 것이 불가능해짐. 그 결과 blood 내 fatty acid의 양이 많아지게 되고, excess한 fatty acid는 muscle, liver로 들어가서 TAG lipid droplet을 만들어버릴 수 있음. (원래 이 organ들에는 TAG droplet이 만들어지면 안됨) 특별히 liver에 이런 일이 일어날 시 지방간이 유발될수도 있음. 한편 이런 일이 일어나면 TAG lipid droplet을 가지게 된 liver, muscle 등의 organ은 insulin에 대한 sensitivity를 잃어버리게 됨. (insulin resistance) 그럴 시 궁극적으로 blood glucose level이 올라가게 됨.

 

 

 

 

이와 관련된 조금 더 구체적인 모식도가 위와 같음. 하나하나 살펴보자.

 

 

일단 lean individual에서는 adipocyte가 그다지 크지 않을 것이고, 여기로부터 적정량의 fatty acid가 분비되어서 muscle 등으로 transfer되는 등의 일이 일어날 것임. 그런데 overweight individual의 경우 larger adipocyte를 가지고 있을 것임. 그런데 만약 adipocyte가 너무나 커져 더이상 TAG의 형태로 fatty acid를 storage하지 못할 지경에 이르면 이 경우 위 그림 3에 나타나 있는 것처럼 pro-inflammatory state로 돌입하게 되면서 enlarged adipocyte로부터 pro-inflammatory cytokine의 일종인 monocyte chemotaxis protein(MCP-1)이 분비되게 됨.

 

이런 상황이 지속되면 결국 위 그림 4와 같이 chronic한 inflammatory state에 돌입하게 되는데, 그럴 시 MCP-1에 반응한 macrophage가 adipose tissue 내로 infiltrate해서 들어오게 되고, 내부에서 TNFα등의 inflammatory cytokine들이 분비됨. 결국 이 때문에 유발된 inflammation에 의해서 adipocyte는 insulin에 반응하지 못하게 됨. 동시에, inflammation 반응에 의해서 adipocyte에 deposite되지 못하는 fatty acid가 다른 조직으로 transfer하게 됨. (위 그림상에서는 muscle) 그 결과 다른 조직 내에서 ectopic lipid deposit이 유발되게 됨. 그럴 시 결국 muscle에서 원래 작용하던 GLUT4가 막 부분으로 exocytosis되는 것이 interfere되고, insulin resistance가 유발되게 됨.

 

 

 

 

그렇다면 type 2 diabetes는 어떻게 치료할 수 있을까. 현대 상당히 다양한 전략들이 시도되고 있는데, 대표적인 예로 AMPK activator의 일종인 Metformin(glucophage)을 사용하거나, PPAR activator를 처리해 adiponectin 양을 증가시켜주거나, sulfonylurea를 처리해 ATP-gated K+ channel을 계속 block시켜주거나, GLP-1(glucagon-like peptide-1)의 proteolytic degradation을 방지해서 insulin secretion을 촉진시켜주는 등의 방식이 제안, 시도되고 있음. (이 때 GLP-1은 insulin의 action을 도와주는 역할을 한다고 기억해두면 좋음)

 

 

참고로 1-2년 전에(기록 시점 : 2021) 한미약품에서 GLP-1의 half-life를 늘리는 식으로 processing해서 사용 가능한 drug을 개발하고자 했음. 이런 개발을 하고자 했던 이유는, GLP-1이 태생적으로 half-life가 짧아서 너무 자주 drug을 먹어야한다는 limitation이 있었기 때문임. 실제로 한미약품은 GLP-1을 큰 protein에 붙이는 식으로 이 녀석의 half-life를 늘렸고, 이 drug를 먹고 나면 1주일 정도 당 대사가 정상적으로 조절되는 식의 effect를 유발할 수 있음을 보인 바 있음. (즉, drug의 효과가 유지되는 duration time이 비약적으로 증가한 것임)

 

 

 

 

 

위 표에는 type 2 diabetes mellitus를 치료하기 위해 개발된 각종 drug, 혹은 treatment들의 이름, direct target, effect가 정리되어 나타나 있음. 참고로 type 2 diabetes와 같이 chronic해서 지속적으로 drug을 섭취해줘야 effect가 유지되는 질병의 경우 제약회사 입장에서는 drug의 지속적인 소비가 보장되는 것이므로 상당히 유망한 target 중 하나임.