[신경과학] 6.3 : 신경전달물질 수용체

 

 

이번 포스트에서는 신경전달물질의 수용체(receptor)들에 대해 알아보도록 하자.

 

 

우선 transmitter-gated channel에 대해 먼저 살펴보자.

 

 

 

 

 

위 그림은 nicotinic ACh receptor의 구조를 보여주고 있음. 보면 5개, 혹은 그보다 많거나 적은 subunit들이 서로 모여 pore를 형성하게 됨. 이 때 하나의 subunit은 다시금 4번 막을 관통하는 polypeptide임.

 

 

 

 

이 때 놀랍게도 ACh receptor 뿐 아니라 다른 receptor들의 경우에도 막을 4번 관통하는 hydrophobic한 M1, M2, M3, M4가 꽤나 잘 conserve되어있음. 이를 통해서 이들 receptor들이 모두 같은 조상에서 유래했음을 짐작할 수 있음.

 

 

참고로 이 때 extracellular 쪽에 NT가 binding할 수 있는 부분이 있고, binding이 될 경우 channel이 open되면서 이를 통해 ion들이 통과하게 됨.

 

 

 

 

다음으로 glutamate-gated channel에 대해 알아보자.

 

 

 

앞서 살펴봤던 것처럼 glutamate-gated channel에는 AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate), NMDA(N-methyl-D-aspartate), Kainate receptor가 있음. 이 때 AMPA receptor의 경우 sodium ion, potassium ion을 투과시키며 NMDA receptor는 sodium ion, potassium ion, calcium ion을 투과시킴. 특히 NMDA receptor는 AMPA receptor와는 달리 voltage-dependent함.

 

 

AMPA와 NMDA receptor에 의해서는 fast excitatory signal이 bulky하게 일어나는데, 그 결과 postsynaptic neuron의 potential이 위 그림 오른쪽 아래와 같이 변하게 됨.

 

 

 

 

 

그런데 앞서 말했듯 NMDA receptor는 voltage gated이기 때문에, 일단 pre에서 glutamate가 나와 AMPA와 NMDA receptor에 둘다 결합해도 처음에는 AMPA receptor로만 ion 통과가 일어남. (그림을 보면 실제로 NMDA receptor에도 glutamate가 결합해있기는 하지만 Mg2+가 통로를 block하고 있음) 그러다가 AMPA receptor를 통해 ion 이동에 의해서 내부에 depolarization이 일어나게 되면 비로소 NMDA receptor에서 Mg2+ 마개가 떨어져나가게 되면서 이를 통해 추가적인 ion들이 통과하게 됨.

 

 

 

다음으로 GABA-gated, glycine-gated channel에 대해 알아보자.

 

 

GABA는 inhibitory transmission을 mediate하며, glycine은 non-GABA inhibitory transmission을 mediate함. 이러한 NT들의 작용이 만약 inhibition될 경우 neuron들의 과활성화의 결과로 seizure가 발생할 수 있고, 반대로 이러한 NT들의 작용이 지나치게 activation될 경우 neuron들이 지나치게 inhibition되어서 coma에 빠질 수 있음.

 

 

 

 

 

위 그림에는 GABA_A receptor가 나타나 있음. 이 때 이 receptor에 붙을 수 있는 GABA외의 다른 물질로 ethanol, Benzodiazepine, Barbiturate, Neurosteroid 등이 있음. 이 중 ethanol은 agonist로 작용함. 이 때문에 술을 많이 마시면 멍하거나 필름이 끊기는 것임. 그리고 Benzodiazepine은 또 다른 agonist이며 channel opening frequency를 증가시킴. 그 밖에 Barbiturate는 channel opening duration을 증가시켜 GABAergic transsition을 증가시키는 역할을 함.

 

 

지금까지 NT-gated channel들에 대해 살펴봤다면, 지금부터는 GPCR(G-protein coupled receptor)에 대해 알아보자.

 

 

 

 

 

GPCR은 위와 같이 생겼음. 보면 7번 막을 관통(관통부위는 alpha helix 구조)하고 있는 구조이며, single polypeptide가 GPCR 하나를 구성하고 있음.

 

 

 

 

 

위 표에는 NT들이 결합할 수 있는 receptor들 중 GPCR에 해당하는 것들(즉, metabotropic receptor)이 나타나 있음. 앞서의 것들과 이들을 어느정도 구분할 줄 아는 것이 중요함. (특히 GABA가 결합하는 GPCR의 경우 GABA_B로 명명함)

 

 

 

GPCR의 downstream pathway가 2개로 구분되는데, 하나는 shortcut pathway이며 나머지 하나는 second messenger cascade임.

 

 

 

 

shortcut pathway는 30-100ms 이내에 일어남. 위 그림에 나타나 있는 ACh가 muscarinic receptor에 붙어서 경유하는 pathawy가 바로 shortcut pathway임. 보면 GPCR에 의해 활성화된 G protein이 분리되고, 이후 이 G protein 일부가 바로 potassium channel을 open시켜서 비교적 즉각적인 반응이 나타나게 됨. (그 결과 심장박동이 느려짐) 이 반응들의 특징은 매우 fast하고, 동시에 local하다는 것임.

 

 

 

 

한편 위 그림은 second messenger cascade를 보여주고 있음. 이 경우 활성화된 G protein으로부터 다단계의 반응들이 relay로 일어나면서 signal cascade가 형성되게 됨.

 

 

 

 

 

위 그림에는 push and pull model로도 알려진 현상의 모식도가 나타나 있음. 보면 왼쪽의 GPCR의 경우 결합 후 결국 adenylyl cyclase를 activation시켜 pathway 전체를 activation시킴. 따라서 이 경우 receptor는 stimulatory하다고 하고, 이 때의 GPCR을 G_sPCR이라 부름. 한편 오른쪽의 GPCR은 결합 후 결국 adenylyl cyclase를 inactivation시켜서 pathway 전체를 inactivation시킴. 따라서 이 경우 receptor는 inhibitory하다고 하고, 이 때의 GPCR을 G_IPCR이라 부름. 결국 이러한 현상에 의해 서로 밀고 당기면서 특정 output의 balance가 잘 유지되고 있는 것임.

 

 

참고로 acenylyl cyclase는 ATP를 cAMP로 바꿔주게 됨. 이 cAMP는 PKA를 활성화시키고, PKA는 이후 다른 녀석들을 인산화시키며 cascade가 일어나게 됨.

 

 

 

 

 

한편 그 밖에 위와 같이 G protein 중 분리되어 나온, GTP를 달고있는 G_alpha가 PLC에 결합해서 PLC를 활성화시킬 수도 있음. 이 경우 활성화된 PLC가 PIP2를 IP3와 DAG로 분해시킴. 이 중 IP3는 smooth ER로 이동해 calcium ion의 분비를 촉진시키게 됨. 이렇게 나온 calcium ion은 다른 많은 protein등과 상호작용하면서 다음 반응을 매개하게 됨. 한편 막에 남아있는 DAG는 PKC를 활성화시키고, 이로부터 후속 반응이 유발됨.

 

 

 

 

결과적으로 이러한 metabotropic receptor에서의 pathway는 비록 transmitter-gated channel의 경우(simple, fast)와는 달리 complex하고 느릴지언정 위와 같이 cascade를 거치면서 소수의 NT만으로도 상당한 response를 유발시키므로 더 오래, 더 멀리까지 신호를 amplification시킬 수 있음. (long-distance, long-lasting)

 

 

 

 

NT system은 위와 같이 diverge할 수도(한 NT가 다양한 receptor에 결합하고, 각기 다른 결과가 유발), converge할 수도(다양한 종류의 NT가 specific receptor에 binding하고, 결과적으로 하나의 effector system으로 converge) 있음. 실제로는 c와 같이 이 둘이 mix된 형태로 조절이 일어나게 됨.

 

 

 

다음 포스트부터는 신경계의 구조에 대해 알아보도록 하자.