[신경과학] 22.1 : neurogenesis
neuron의 genesis는 크게 cell proliferation, cell migration, cell differentiation의 합작품으로 일어나게 됨.
cell proliferation
cell proliferation은 cell division으로 생각 가능하며, 단순히 말해 수를 불리는 step에 해당함.
neuron의 cell proliferation은 radial glial cell이라는 progenitor cell level에서 일어남. (이들은 나중에 neuron, glial cell로 분화할 progenitor cell임) 보면 위 그림과 같이 세로로 길쭉하게 생긴 형태로 radial glial cell이 배치되어 있음. 이 때 흥미롭게도 이 녀석의 핵이 처음에 ventricular zone에서 pial surface(pia mater 방향) 쪽으로 이동해가고, 이후 DNA duplication이 일어나게 됨. (pia mater 방향에 DNA duplication 시 필요한 인자, 혹은 DNA duplication을 촉진시켜주는 인자가 존재하는 경우를 생각해볼 수 있음)
한편 duplication이 일어난 이후에는 핵이 다시 ventricular surface 방향으로 이동해 내려오게 되고, 이후 cell division이 일어나게 됨. 이렇듯 DNA replication과 cell division 과정마다 radial glial cell은 ventricular side와 pia mater side를 번갈아가며 왔다갔다하게 됨. 그러다가 radial glial cell의 수가 충분히 증폭되고 나면 위 그림 (c)와 같이 radial glial cell이 asymmetrical division을 하면서 하나의 radial glial cell과 neural precursor cell로 divide하게 됨.
흥미롭게도 embryonic neurogenesis 과정, 특히 5주에서 5달이 될때까지의 상태에서는 1분당 250,000개의 neuron들이 새로 genesis됨. 한편 adult가 되고 나면 대부분의 neuron은 거의 평생 감. 다만 최근 연구 결과에 따르면 adult에서도 일부 neurogenesis가 일어나는데, 대표적인 부분이 바로 hippocampus의 dentate gyrus subgranular zone(SGZ)과 lateral ventricle의 subventricular zone(SVZ)임.
실제로 SGZ와 SVZ에는 stem cell들이 많이 분포하고 있음. 한편 특별히 SVZ의 경우 주로 olfactory bulb로 projection됨. (다만 최근에 죽은 사람의 뇌를 바탕으로 한 연구를 통해 adult neurogenesis가 관찰되지 않았다는 연구결과도 있으므로, 아직 이와 관련해 논란이 어느 정도 있는 것으로 보임)
그렇다면 adult가 되고 나서 새로 만들어지는 neuron에 새로운 정보가 저장되는가? 그렇다면 우리의 기억은 어떻게 사라지지 않고 계속 남아있는가? 이와 관련된 주제는 여전히 hot topic임.
위 그림에는 SGZ와 SVZ의 위치와 구조가 나타나 있으므로 참고할 것.
앞서 충분히 수를 많이 불린 radial glial cell이 assymetric division을 통해 서로 다른 두 개의 세포로 쪼개지는 것을 살펴봤었음. 그렇다면 어떻게 이런 assymetric division에 의해 서로 다른 특성을 지니는 두 개의 세포가 형성될 수 있는 것일까.
위와 같이 세포 내(혹은 세포 외)에 gradient가 형성된 경우 이것이 가능해짐. 예를 들어 위 그림에서는 세포의 위쪽 부분에 Notch-1이라는 단백질이, 세포의 아래쪽 부분에 Numb이라는 단백질이 불균등하게 많이 분포하고 있음.
이 상황에서 그림상에서 세로 방향으로 division이 일어난다면 Notch-1과 Numb의 관점에서 분포상 차이가 없으므로 이 경우 symmetrical division이 일어날 것임. 한편 위 그림 아래와 같이 가로 방향으로 cell division이 일어날 경우 Notch-1과 Numb의 관점에서 딸세포의 불균등한 분포가 유발되므로 결국 이 경우 asymmetrical division이 일어나고 딸세포 두 개는 서로 다른 특징을 가지게 될 것임.
cell migration
다음으로 cell proliferation이 일어나고 난 뒤에는 cell migration을 통해 각 세포들이 자신이 기능할 수 있는 layer, 혹은 위치로 이동하는 step이 필요함.
이 때 흥미롭게도 위 그림에 나타난 바와 같이 radial glial cell을 타고 migrating neural precursor cell이 migration하게 됨.
이들의 migration pattern을 나타내주는 그림이 위와 같음. 보면 이 경우 사람이 가지고 있는 visual cortex의 layer I-VI까지가 나타나 있으며, 각각에 어떻게 다른 종류의 cell body들이 localize될 수 있는지에 대한 모식도도 나타나 있음. (참고로 6개의 layer는 사람에게서 나타나는 특징이며, 쥐 등의 동물은 4개의 layer를 가짐. 사람이 layer를 많이 가지는 편에 속함)
보면 우선 처음에는 Subplate라는 것이 존재함. 이곳에는 cell proliferation의 결과 생긴 많은 세포들이 쌓여 있으며, 이 subplate에 의해서 그 다음 층(layer VI)에 갈 세포들이 자신이 가야 할 곳으로 이동해 layer를 만드는 일이 촉진되게 됨. 한편 layer VI가 만들어지면, layer VI는 layer V로 적절한 세포들이 migration되는 것을 도와주고, 나머지도 마찬가지인 식임. (한편 subplate는 cell migration이 진행됨에 따라 점차 없어짐) 결국 cell migration의 결과 생성되는 layer는 I-VI 순서가 아니라 VI-I 순서인 것임. (inside-out)
+) 조현병 등의 질병에서는, radial glial cell을 통한 migration이 제대로 일어나지 않아 layer가 제대로 형성되어 있지 않은 phenotype이 종종 관찰됨.
한편 몇몇 neuron들은 layer 수준 외에 lateral한 방향으로도 migration되어야 할 것임.
이 때도 위 그림에서 나타나 있는 것과 같은 chemical gradient가 중요하게 작용할 수 있음. 이 경우 lateral한 쪽에 Pax6가 높은 농도로 존재하고, medial한 쪽에 Emx2가 높은 농도로 존재함. 이런 상황일 경우 실제로 lateral-medial axis 측면에서 위 그림 아래 wild-type과 같은 다양한 기능을 하는 소구획들이 만들어질 수 있게 됨. (M : motor cortex, S : sensory, V : visual, A : auditory)
그런데 만약 Emx2 mutant를 만들어버린다면 이 경우 V region이 상당히 위축되어 있고, 그 대신 M을 비롯한 나머지 region이 더 커진 채로 존재함을 알 수 있음. (뇌의 경우 항상 공간적으로 한정되어 있기 때문에, 한정된 공간 안에서 자신들이 영역을 차지하기 위한 경쟁을 하고 있는 것임. 이 때문에 이런 결과가 나타난 것) 한편 Pax6 mutant를 만들 경우 M, S region이 상당히 작아져 있고 그 대신 V region이 나머지 공간을 추가적으롣 더 채우고 있음을 알 수 있음.
cell differentiation
이제 cell proliferation에 이어 cell migration에 의해 자신이 가야 할 위치로까지 이동했다면, 그 다음에는 이제 cell differentiation을 통해 자신이 해야 할 기능을 할 수 있는 세포로 분화해야 할 것임. 이 때는 genetically programmed된 정보의 발현과 동시에 inter-cellular signaling이 매우 중요하게 작용함.
위 그림에는 neuroblast가 axon과 dentrite를 뻗고 있는 성숙한 neuron으로 분화하는 과정이 나타나 있음. 이 때 위 그림상에서 예시로 든 환경 하에서는 아래쪽에 semaphorin 3A의 농도가 낮고, 위쪽에 semaphorin 3A의 농도가 높은 gradient가 형성되어 있음. 이런 gradient가 형성되어 있을 시 semaphorin 3A의 농도가 높은 곳에서는 dendrite가 형성되고, semaphorin 3A의 농도가 낮은 곳에서는 axon이 형성되게 됨. 이런 식으로 외부 gradient에 의해서도 분화가 세밀하게 control될 수 있는 것임.
다음 포스트에서는 connection, 즉 neuron들간의 연결이 어떻게 이루어지는지에 대해 알아보자.