[생화학] 20.4 : fat과 phospholipid의 생합성 - 2
지난 포스트에 이어서 살펴보자.
예전 chapter에서 살펴봤던 것처럼 glucagon, epinephrine 등에 의해서 lipolysis가 촉진될 수 있음. 그런데 이런 condition 하에서는 당장 혈당량을 올려야 하므로 glycolysis 또한 inhibition되고 있음. 따라서 glycerol 3-phosphate를 만들기 위해 필요한 DHAP가 glycolysis를 통해 공급되기 어려움. (심지어 adipose cell의 경우 glycerol kinase를 가지고 있지 않으므로 glycerol로부터 glycerol 3-phosphate가 만들어지지도 못함) 그렇다면 이런 상황에서 fatty acid reesterification을 위해 필요한 Glycerol 3-phosphate는 어떻게 만들어지는 것일까. 결론적으로 glyceroneogenesis라는 기작에 의해 만들어진 DHAP로부터 glycerol 3-phosphate가 만들어질 수 있음.
위 그림에 나타나 있는 것이 glyceroneogenesis의 과정임. 보면 pyruvate가 pyruvate carboxylase에 의해 oxaloacetate로 바뀌고, oxaloacetate가 PEP carboxykinase에 의해서 phosphoenolpyruvate로 바뀌고, 결국 이 녀석이 multistep을 거쳐 DHAP가 되게 됨. 이 DHAP는 Glycerol 3-phosphate가 되고, 결국 TAG synthesis에 활용될 수 있음. 그런데 이 반응하에서 rate limiting step이 바로 oxaloacetate가 PEP로 바뀌는 step임. 따라서 PEP carboxykinase가 중요한 regulatory target임.
위 그림에 나타나 있는 녀석들은 glucocorticoid hormone의 일종으로, dexamethasone은 cortisol의 synthetic analog임. 이들은 liver, adipose tissue 내에서 PEP carboxykinase를 encoding하고 있는 gene의 transcription 정도를 조절해서 glyceroneogenesis의 정도를 조절하게 됨.
위 그림에 나타나 있는 것처럼 glucocorticoid hormone은 adipose tissue에서는 PEP carboxykinase의 expression을 억제하고, liver에서는 PEP carboxykinase의 expression을 촉진하게 됨. 그 결과 liver에서는 glycerol 3-phosphate가 많이 만들어져서 결과적으로 TAG가 많이 만들어지고, 이것이 다시 adipose tissue, 그리고 혈액상에 fatty acid를 공급하는 공급원이 되게 됨. 한편 adipose tissue에서는 TAG의 synthesis가 잘 일어나지 않으므로 결국 free fatty acid의 혈중 농도가 증가하게 됨. 이 때문에 정상치 이상의 glucocorticoid가 분비될 시 혈중 fatty acid가 abnormal하게 높아지게 되고 결국 insulin resistance와 같은 증상이 나타나버릴수도 있음. (그 결과 type II diabetes가 발생할 수 있음)
이러한 회로를 modulate하기 위해 개발된 type II diabetes 치료 약물이 위 그림상에 나타나 있는 Thiazolidinedione임. (대표적인 예로 Avandia, Actos가 있음)
이들은 위 그림상에 나타나 있는 것처럼 adipose tissue specific하게 작용해서 PEP carboxykinase의 expression을 촉진시켜주는 역할을 함. 조금 더 구체적으로는 Thiazolidinedione이 nuclear receptor의 일종인 peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ)와 결합하고 그 결과 PEP carboxykinase가 activation되는 것임.
그럴 시 결국 adipose tissue에서의 TAG synthesis가 촉진되게 됨. 한편 Thiazolidinedione은 liver에는 아무런 영향도 미치지 않으므로 결과적으로 blood에서의 free fatty acid 농도가 감소하는 효과가 발생하게 됨. (즉, blood에서 adipose tissue로의 fatty acid reuptake가 activation되는 효과가 발생하게 됨) 그 결과 혈중 fatty acid 농도가 정상 범주로 돌아가고 insulin resistance가 완화될 수 있음.
다음 포스트부터는 phospholipid의 생합성 과정에 대해 알아보자.