[생화학] 18.3 : 산화적 인산화를 통한 ATP 합성 - 4

 

 

 

이전 포스트에 이어서 살펴보자.

 

 

glucose의 oxidation에 의해 생산되는 net ATP의 양은 종에 따라, 상황에 따라 vary할 수 있음. 일단 prokaryotic system의 경우 별도의 추가적인 organelle이 없으므로 생성된 NADH, FADH2 등은 곧바로 electron transport chain에 투입될 수 있음. 한편 eukaryotic system의 경우 organellar segregation이 있기에 cytosol에서 생성된 NADH는 별도의 수송 기작을 통해 mitochodria 내부로 수송되어야 함. 이 과정에서 사용될 수 있는 2개의 shuttle이 있는데, malate-aspartate shuttle과 glycerol-3-phosphate shuttle이 바로 그것임.

 

 

 

 

위 그림은 malate-aspartate shuttle을 나타내 보여주고 있음.

 

 

보면 우선 mitochondria 바깥에서 oxaloacetate가 malate dehydrogenase에 의해 malate로 변환됨. 이 과정에서 한 분자의 NADH가 소모됨. 한편 malate는 malate-α-ketoglutarate transporter에 의해 mitochondrial matrix로 들어오고 내부에서 malate가 malate dehydrogenase에 의해 다시금 oxaloacetate로 바뀜. 이 과정에서 한 분자의 NADH가 생성되게 됨. 결과적으로 cytosol에 있던 한 분자의 NADH가 matrix로 이동한 꼴이 됨.

 

 

 

한편 oxaloacetate는 glutamate로부터 amino group을 받아서 aspartate가 되고 다시금 glutamate-aspartate transporter를 통해서 mitochondria 외부로 이동하게 됨. (추가적으로 위 그림에도 나타나 있는 것처럼 glutamate, α-ketoglutarate도 앞서 언급한 2개의 channel을 통해 mitochondria 안팎을 오가며 oxaloacetate와 aspartate 사이의 전환을 매개하게 됨 이 때 이들이 통과하는 malate-α-ketoglutarate transporter와 glutamate-aspartate transporter는 모두 antiporter임)

 

 

 

 

다음으로 위 그림은 glycerol-3-phosphate shuttle을 나타내 보여주고 있음. 보면 이 경우 NADH가 NAD+로 바뀌면서 dihydroxyacetone phosphate가 수소 2개와 전자를 받아서 glycerol 3-phosphate가 됨. 이후 glycerol-3-phosphate는 수소이온 2개와 전자 2개를 mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase에 있는 FAD에 전달하게 되고 그 결과 FADH2가 만들어짐. 이 FADH2는 앞서 봤던 과정과 동일하게 Q로 전자를 전달하고, 이 전자는 electron transport chain을 거쳐 이동하게 됨. 결국 이 과정에 의해 NADH 한 분자가 FADH2 1분자꼴로 치환되어 mitochondria로 전달된 것임.

 

 

 

 

 

사실 둘 중 어떤 shuttle을 이용하느냐에 따라 cytosolic NADH의 ATP 생산에 대한 기여도가 달라질 수 있음. 위 표를 보면 glycolysis를 통해 생산된 2분자의 NADH에 의해 생성될 수 있는 ATP의 수가 3개, 혹은 5개라고 되어있는데, 이는 사실 NADH가 malate-aspartate shuttle을 이용할 시 (NADH→NADH) 5분자의 ATP가 생성되고 NADH가 glycerol-3-phosphate shuttle을 이용할 시 (NADH→FADH_2) 3분자의 ATP가 생성됨을 의미함. 그 밖에 나머지 NADH, FADH2는 각각 2.5, 1.5개의 ATP를 생산한다고 계산하게 되면 최종적으로 glucose 한 분자의 oxidation에 의해 생산되는 ATP는 30-32개로 계산될 것임.

 

 

 

 

다음으로 oxidative phosphorylation의 regulation에 대해 알아보자. 일단 oxidative phosphorylation은 NADH, ADP, Pi와 같은 substrate의 availability에 의해 기본적으로 조절받을 수 있음.

 

 

그 밖에 F1에 대한 inhibitor인 IF1도 중요한 regulation factor인데, 이 녀석은 oxygen level이 낮을 때 active하게 작용해서 ATP의 가수분해를 막아주는 식으로 작동함. 이에 대해 조금 더 생각해보면, oxygen level이 낮을 때는 곧 complex IV가 반응을 마무리하지 못하는 condition이 되고, ETC가 고장난 상황에서 ATP synthesis를 계속하는 것이 비효율적이므로 ATP synthase도 inhibition되는 것임. 그 밖에, IF1이 붙는 matrix 쪽 방향에서의 pH가 낮을 경우에도 이 녀석이 activation되는데, matrix의 pH가 낮다는 말은 곧 gradient가 제대로 형성되어 있지 않다는 것을 의미하기 때문임.

 

 

 

 

이런 상황이 될 시 위 그림과 같이 IF1 inhibitor들이 여러 ATP synthase들을 서로 엮어버리게 되고 그 결과 pump 자체의 conformational change를 block해버림.

 

 

 

이런 block이 일어날 시 NADH의 accumulation이 일어나게 되고, 이렇게 해서 쌓인 NADH는 glycolysis, citric acid cycle의 각종 반응들을 block하게 됨.

 

 

 

 

 

실제로 위 그림을 보면, oxidative phosphorylation 상에서 substrate, 혹은 product로 나오는 각종 물질들(ATP, ADP, NADH)이 glycolysis, citric acid cycle의 각 반응에 있어 regulator로 작용할 수 있다는 사실을 알 수 있음.

 

 

 

 

한편 위 그림에는 산소가 적은 hypoxia 상황에서 어떤 일이 일어나는지가 묘사되어있음. 보면 hypoxia일 시 HIF-1이라는 transcription factor가 많이 만들어지게 됨. (이 때 HIF는 hypoxia inducible factor의 약자임) 이렇게 많이 만들어진 HIF-1은 glucose transporter, glycolytic enzyme들, lactate dehydrogenase, PDH kinase, 각종 protease, COX4-2 subunit 등의 expression 정도를 증가시켜줌. 결국 이런 일이 일어나는 이유는, 산소가 적을 시 앞서 봤던 것처럼 oxidative phosphorylation이 적게 일어나므로, glycolysis 등의 과정만이라도 촉진시켜서 ATP를 생산할 필요가 있기 떄문임. 실제로 이런 hypoxia condition은 운동 초창기에 형성될 수 있음. (참고로 Cox는 cyclooxigenase의 약자임)

 

 

 

 

한편 ETC를 통해 ATP가 만들어지는 것 이외에, 위와 같이 heat이 만들어질 수도 있음. heat을 만들어내는 대표적인 단백질이 uncoupling protein 1(UCP-1)인데, 이 단백질은 특별히 baby에서 많이 발견됨. 이 단백질을 통해서는 intermembrane space에 있는 proton이 들어오는 것이 가능한데, proton이 UCP-1을 통해 들어오면 ATP가 만들어지지는 않고 heat이 발생하게 됨. 이런 식으로 heat을 만들어내는 기작은 baby 외에도 겨울잠을 자는 동물들(hibernating animals)에서 많이 발달해있음. 그 이유는 자명한데, 겨울잠을 잘 때는 근육을 움직이는데 필요한 ATP보다는 체온을 유지하는데 필요한 heat이 더 중요하기 때문임.

 

 

그 밖에 아기에게 많이 존재하는 brown adipose tissue를 보면, mitochondrial inner membrane에 thermogenin이라는 단백질이 존재하며, 이 단백질에 의해 proton이 mitochondrial matrix 내로 다시 flow back하는 과정에서 ATP 대신 heat이 발생하게 됨.

 

 

 

 

다음 포스트에서는 mitochondria의 다양한 기능들에 대해 알아보자.