[생화학] 17.2 : 아미노산의 catabolism - 5

 

 

 

다음으로 urea cycle의 regulation에 대해 알아보자.

 

 

 

 

 

가장 대표적인 regulation은 앞서 봤던 carbamoyl phosphate synthetase I에 대해 일어나는 regulation임. 이 효소에 대해 activator로 작용할 수 있는 녀석은 N-acetylglutamate임. 그런데 이 녀석은 흥미롭게도 acetyl-CoA와 glutamate가 합쳐져서 만들어짐. 따라서 이 녀석의 농도가 높다는 것은 acetyl-CoA와 glutamate의 농도가 높다는 것을 말함. 참고로 N-acetylglutamate의 합성에 관련된 효소는 N-acetylglutamate synthase이며, 이 효소에 대해 activator로 작용하는 녀석은 Arginine임.

 

 

그 밖에, high-protein diet를 해서 ammonia가 많이 만들어질 때, 혹은 starvation 상황이어서 protein이 energy 생산을 위해 동원되고 그 과정에서 ammonia가 많이 만들어질 때 urea cycle에 관여하는 enzyme의 expression 정도가 증가해서 urea cycle 자체가 활성화되게 됨.

 

 

 

이제 다음으로 ammonia가 제거되고 남은 amino acid의 나머지 carbon 부분이 어떻게 되는지에 대해 살펴보자.

 

 

 

 

amino acid는 위와 같이 크게 ketogenic amino acid와 glucogenic amino acid로 나눌 수 있음. 이 중 ketogenic amino acid는 acetyl-CoA로 바뀌어서 ketone body 형성에 기여할 수 있는 amino acid들을 말하고 glucogenic amino acid는 glycolysis, 혹은 citric acid cycle의 intermediate로 바뀌어서 gluconeogenesis를 통해 glucose 형성에 기여할 수 있는 amino acid들을 말함. (흥미롭게도 붉은색으로 표시된 일부 amino acid들은 두 group에 모두 포함되어 있음)

 

 

 

 

위 그림에는 각각의 amino acid들이 경로의 어디로 들어갈 수 있는지가 대략적으로 나타나 있으므로 참고할 것. (이 때 푸른색이 ketogenic, 주황색이 glucogenic amino acid임)

 

 

 

 

본격적으로 각 변환 반응들에 대해 알아보기 전에, 이 반응들에서 typical하게 사용되는 cofactor들에 대해 조금 더 살펴보자. one-carbon transfer를 시킬 수 있는 cofactor에는 크게 3가지가 있는데 biotin, tetrahydrofolate(THF), S-adenosylmethionine(adoMet)이 바로 그것임. biotin은 가장 oxidation된 형태인 CO2 1개를 transfer시키는 녀석이고 THF는 intermediate oxidation state의 C, 혹은 methyl group 1개를 transfer시키는 녀석이며 adoMet은 methyl group을 1개 transfer시키는 녀석임.

 

 

 

 

위 그림에는 biotin의 구조가 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

 

위 그림에는 THF의 구조가 나타나 있음. (보면 glutamate에 이어 고리가, 그리고 고리에 이어 6-methylpterin이 결합된 형태임) THF는 H를 4개 가지고 있기에 reduced form이며, 이 녀석이 tetrahydrofolate dehydrogenase에 의해 oxidation될 시 oxidized form인 folate가 만들어지게 됨. THF는 essential vitamin의 일종이며 1개의 carbon을 transfer함. 이 때 1개의 carbon은 CH3, CH2OH, CHO 등 다양한 형태로 전달될 수 있으며 위 그림상에서 N-5, 혹은 N-10에 결합하게 됨. THF는 상당히 다양한 종류의 metabolic reaction에 사용되며 보통 THF에 전달되는 carbon은 serine의 R기로부터 공급됨. (carbon을 제공한 serine은 glycine으로 변하게 됨)

 

 

 

 

위 그림에는 THF가 one carbon을 전달할 때의 형태가 나타나 있음. 우선 THF에 serine이 들어갈 경우, serine 중 CH2OH가 떨어지며, 이 중 OH는 물로 빠져나가고 CH2 부분만 N5, N10에 모두 결합된 채로 존재하게 됨. 이 상테로 존재할 시 substrate에 CH2OH를 전달할 수 있게 됨. 한편 이 녀석이 NADPH의 산화와 coupling되게 되면 위 그림 오른쪽 위와 같이 substrate에 CH3(most reduced form)를 전달할 수 있는 상태가 됨. 그 밖에 위 그림 왼쪽 아래에 나타나 있는 것처럼 THF에 Formate가 들어가게 될 시 CHO가 첨가되어서 결과적으로 CHO , 혹은 CHNH를 substrate에 전달할 수 있는 형태가 만들어지게 됨. 정리하자면 THF는 상당히 versatile한 cofactor임.

 

 

 

 

위 그림에는 adoMet의 구조가 나타나 있음. 보면 이 녀석은 methionine과 adenosine이 연결된 구조인데, ATP와 methionine이 methionine adenosyl transferase에 의해 축합되어 adoMet이 생성될 수 있음. 흥미롭게도 이 녀석은 methyl group을 transfer하는데 특화되어 있으며 THF에 비해 거의 1000배 가량이나 더 methyl group을 잘 transfer함. 한편 위 그림상에서 붉은색으로 표시된, methionine 끝부분에 있는 methyl group이 transfer가 될 수 있는 부분임.

 

 

 

 

 

위 그림에는 adoMet이 형성되는 반응, 그리고 형성된 adoMet이 methyl group을 transfer하는 과정이 나타나 있음. 우선 methionine의 S가 ATP의 α phosphate 옆 CH2를 공격함. (P를 공격하지 않고 C를 공격하는 것이 특이한 점) 그 결과 PPi와 Pi가 떨어져나가고, PPi는 다시금 2개의 Pi가 됨. 즉, 이 반응 과정에서 ATP 내의 3개 bond가 broken되는 것임. 이처럼 많은 energy를 쓰게 되면 비로소 adoMet을 만들어낼 수 있음. 이 때 adoMet의 S가 positive한 charge를 띄고 있는데, 그러다 보니 이 녀석이 alkylating agent로 작용해서 얘에 붙어있는 methyl group이 nucleophile에 더 잘 공격될 수 있게 만들어주게 됨. 따라서 nucleophile이 포함된 R이 올 시 결국 methyl group이 transfer될 수 있는 것임. 이렇게 transfer가 일어나고 나면 5-adenosylhomocysteine이 남게 되며, 이후 hydrolase의 매개로 물이 들어가면서 adenosine과 homocysteine이 형성되게 됨. 그 다음에 homocysteine은 THF로부터 methyl group 하나를 donation받고 그 결과 methionine이 다시 생성되게 됨.

 

 

 

 

다음 포스트에서는 각 amino acid들이 변환되는 과정들에 대해 조금 더 자세히 알아보자.