[생화학] 11.3 : RTK(receptor tyrosine kinase) - 2

 

 

지난 포스트에 이어서 RTK 신호전달경로에 대해 알아보자.

 

 

앞서 포스트에서 살펴보았던 signaling은 훨씬 더 다양한 방식으로 일어날 수 있음.

 

 

 

 

위 그림을 보자. 이 경우 앞서와 같이 인산화되어 활성화된 IRS-1이 이번에는 PI3K라는 효소와 binding하여 activation시키게 됨. 그러면 PI3K는 PIP2(phosphatidyl inositol bisphosphate)를 인산화시켜 PIP3로 만들어버리게 되고, 이렇게 만들어진 PIP3를 인지하고 PKB라는, Akt의 일종인 단백질이 결합하게 됨. 이 PKB는 GSK3라는 녀석에 인산기를 붙여서 불활성화시켜줌. 원래 active한 GSK3는 GS(glycogen synthase)에 인산기를 붙여서 불활성화시켜주는 역할을 함. 그런데 이 pahtway를 통해 PKB가 불활성화되었으므로 GS가 active해지고 그 결과 glycogen이 많이 만들어지게 됨. 이 결과는 make sense하는데, 많은 glucose가 uptake된 후 세포내에서 사용되고, 남은 것들은 glycogen의 형태로 저장되는 것이 효율적이기 때문임.

 

 

한편 PIP3를 인지하고 활성화된 PKB는 GLUT4가 포함된 vesicle의 exocytosis를 촉진시켜주기도 함. 그 결과 세포 내로의 glucose uptake가 증가하게 됨.

 

 

 

 

그 밖에도 위와 같이 많은 형태의 RTK들이 존재함. 이 때 사실 INSR은 특이하게도 처음부터 dimer를 이루고 있는 것이고, 나머지 RTK들의 경우 평소에는 monomer 형태로 존재하다가 ligand가 와서 binding하면 비로소 dimerization되게 됨.

 

 

 

한편, 사실 insulin에 의한 RTK pathway는 GPCR과도 crosstalk을 하는 상태라 볼 수 있음.

 

 

위 그림을 보면, 앞서 본 것처럼 insulin이 RTK에 의해 인지될 시 IRS-1이 활성화됨. 그런데 이 IRS-1에 의해 활성화된 PKB(Art의 일종)는 GPCR의 일종인 β-adrenergic receptor의 C terminal Serine 부분을 인산화시켜 줌. 이에 더해 RTK 자체도 β-adrenergic receptor의 C terminal Y에 인산기를 붙여줌. 그렇게 되면 이 인산기들에 의해 clathrin이 recruit되고, 그 결과 β-adrenergic receptor가 endocytosis됨. (이는 당연히 make sense하는데, 본래 \beta-adrenergic receptor에 의해서는 glycogen이 분해되는 반응이 일어났었기 때문에 insulin pathway의 반응과 정반대 격이기 때문)

 

 

그 밖에, 더 흥미로운 것 중 하나는 RTK 자체가 위 그림 왼쪽과 같이 (원래는 반대 기능을 하는) GPCR의 Y 하나를 인산화시킬 시 이 인산기를 specific하게 인지해 SHC가 결합하게 됨. 이후 Grb2, SOS, Ras, Raf-1의 앞서 RTK pathway에서 봤던 module이 다시금 형성되고, 그 결과 GPCR에 의해 ERK가 활성화되어 원래 GPCR이 매개하던 것과는 전혀 다른 결과가 만들어지게 됨. (이는 보다 더 복잡한 방식의 integration 예시라 할 수 있음)

 

 

사실상 이는 세포 상황에 따라 GPCR과 TRK가 서로 rival 관계에 있으면서 서로서로를 견제하고 crosstalk한다는 것을 보여주는 대표적인 예라 할 수 있음.

 

 

 

 

다음으로, 앞서 잠시 언급했었던 receptor guanylyl cyclase에 대해 알아보자.

 

 

 

 

위 그림에는 receptor guanylyl cyclase가 나타나 있음. 이 때 대표적인 예로 나타나 있는 것이 ANF receptor, Guanylin receptor, endotoxin receptor 등임. 이 중 ANF는 atrial natriuretic factor의 약자로, 심장, 신장에서 다 작용하며, 특히 신장에서는 Na+ excretion을 촉진하게 됨.

 

 

아무튼 이 경우 ligand가 붙고 나면 세포 내에 있는 guanylyl cyclase activity를 가진 부분에 의해서 GTP가 cGMP로 바뀌게 되고 이렇게 해서 형성된 cGMP는 대표적으로 protein kinase G를 활성화시키게 됨. 그 결과 특히 ANF receptor pathway에서는 심장에서 심장근의 이완이, 신장에서 Na+의 excretion이 유발되게 됨.

 

 

한편, 위 그림 (b)에 나타나 있는 것처럼 receptor라 보기는 어려우나 세포 내에 존재하는 NO-activated guanylyl cyclase가 있음. 이 녀석의 경우 NO가 여기에 인식되게 될 시 cGMP가 형성되는 식으로 작동함. 이 경우에도 downstream pathway에 의해 앞서의 ANF receptor에서와 비슷한 일이 일어날 수 있음.

 

 

실제로 위 그림에 나타나 있는 Cialis, Viagra와 같은 약물들이 NO를 target으로 해서 만들어진 것임. 이 때 이들이 처음에 협심증 치료제로 만들어진 이유는 Guanylyl cyclase activity에 의해 결과적으로 심장근의 이완을 촉진시키는 pathway에 NO가 관여하기 때문임.

 

 

 

 

참고로 앞서 nucleation을 통해 단백질들이 레고 유닛처럼 모인다 했었는데, 이와 관련된 단백질들을 adaptor protein이라 함. 이런 adaptor protein은 relay로 여러 단백질들을 붙이게끔 해주기 때문에 multivalent한 성질을 띄고 있음.

 

 

위 그림을 보면 많은 adaptor protein의 경우 SH2 domain을 가짐. 이 SH2 domain은 phospho-tyrosine을 specific하게 인지하는 domain임. 그리고 또 SH3 domain이 흔한데, SH3 domain은 proline rich한 protein을 인지하거나, 혹은 membrane lipid 중 phosphatidyl inositol을 인지하기도 함. 그 밖에 PTB(phosphotyrosine-binding) domain도 많이 발견되는데, PTB domain은 SH2와 비슷하게 phospho-tyrosine을 인지하고 결합하는 역할을 함.

 

 

 

 

위 그림은 SHC protein이 가지고 있는 PTB가 얼마나 phospho-tyrosine과 tight하게 결합하고 있는지를 나타내주고 있으므로 참고할 것.

 

 

 

 

한편, adaptor protein은 앞서와 같이 기능하기도 하지만, 어떤 경우 위 그림에 나온 KSR처럼 기능하기도 함. 보면 KSR이 매우 크게 존재하고, 이 녀석에 다양한 단백질들이 recruit되어있음. (즉, KSR이 일종의 scaffold로 작용함) 실제로 KSR은 Raf, MEK, Erk의 protein이 다 local한 위치에 존재하도록 붙잡아주는 역할을 하며, 그 결과 kinase cascade가 효과적으로 이루어질 수 있게 됨.

 

 

한편 이 cascade를 termination시키는 기작 중에, 위 그림 오른쪽 위와 같이 Raf가 붙어야 할 KSR의 site를 인산화시키는 기작이 있음. 이렇게 되면 이제 더이상 Raf가 binding하지 못하게 되면서 pathway가 termination됨. 참고로 이 때 KSR의 Raf binding site를 인산화시켜주는 녀석은 바로 Erk임. 즉, 이는 일종의 negative feedback 기작인 것임.

 

 

그렇기에 위 그림 (b)와 같이 만약 KSR의 Raf binding site 부분을 mutation시켜서 인산화가 더이상 안되게 되면 red line처럼 신호가 계속 전달되게 된다는 것을 알 수 있음. (정상적인 경우는 신호가 on되었다가, 다시 저절로 떨어지는 것을 black line을 통해 알 수 있음)

 

 

 

다음 포스트에서는 gated ion channel에 대해 알아보자.