[생화학] 11.3 : RTK(receptor tyrosine kinase) - 1

 

 

이번 포스트에서는 RTK(receptor tyrosine kinase)로 대표되는 enzyme-linked membrane receptor에 대해 알아보자.

 

 

 

 

enzyme-linked membrane receptor의 대부분은 extracellular ligand-binding domain과 intracellular catalytic domain으로 이루어져 있음.

 

이 때 이 receptor의 가장 대표적인 예시가 receptor tyrosine kinase이며, 이 경우 intracellular part에 있는 부분이 active해질 시 auto-phosphorylation되어서 self-activation되게 됨. 이후에는 주로 인산화 base의 신호전달이 이루어짐.

 

그 밖에 일부 enzyme-linked receptor의 경우 catalytic domain이 guanylyl cyclase activity를 가지는 경우도 있음. 이에 대해서도 살펴볼 것임.

 

 

 

일단 가장 대표적인 예인 receptor tyrosine kinase(RTK)에 대해 알아보자. 그 중에서도, 가장 많은 연구가 이루어진 insulin receptor를 중심으로 알아보자.

 

insulin은 pancreas에서 분비되며 liver, muscle, fat tissue에 작용하여 glucose uptake가 증가되는 효과가 있음. (참고로 제대로 insulin을 못 만들어내게 되면 diabetes가 발생함)

 

 

 

 

앞서 위와 같은 기작에 의해 insulin이 receptor에 인지되면 결과적으로 GLUT4가 세포막에 나가게 되면서 glucose uptake가 증가한다고 했었음. 이 때의 receptor가 바로 RTK임.

 

 

 

 

위 그림에 나와있는 것은 INSR tyrosine kinase로, 이 경우 흥미롭게도 처음부터 \beta subunit(분)과 \alpha subunit(갈)이 dimer를 이루고 있는 상태로 존재함. 그리고 이들 두 개의 subunit 사이, 위 그림상에서 빨간색으로 표시되어 있는 부분에 ligand가 binding하게 됨. 일단 여기에 ligand가 binding하고 나면, intracellular part에 있는 부분이 서로의 tyrosine residue를 phosphorylation시키게 됨.

 

 

 

 

이 때 tyrosine residue가 인산화되기 이전에는 (c)와 같이 activation loop이라는 녀석이 subunit의 결합을 block하고 있음. 특히나 이 activation loop는 Asp에 의해 더욱더 안정화되게 됨. 그런데 이 site 내부에 있는 3개의 Tyr이 인산화되게 되면 그 결과 loop이 switch되면서 30옹스트롬정도 이동하게 됨. 그 결과 이제서야 이 부분에 substrate가 가서 붙을 수 있게 되는 것임.

 

 

 

한편, 일단 tyrosine residue가 auto-phosphorylation되고 나면, 위 그림과 같이 이 부분을 특이적으로 인지해서 IRS-1이 오게 되고 그 결과 IRS-1이 phosphorylation됨. 이후 phosphorylation된 IRS-1의 tyrosine residue를 Grb2의 SH2 domain이 인지해서 결합할 수 있음. 이후 이 Grb2의 SH3 domain에 SOS가 binding하고, SOS에는 다시 Ras가, Ras에는 다시 Raf-1이 결합하게 됨. 결국 이 때 Grb2가 일종의 nuclear로 기능하여 nucleation을 유발하게 되는 것임.

 

 

참고로 이 때 중간에 recruit되는 Ras는 앞서 말했듯 monomeric G protein이며, SOS는 GEF의 일종임. 따라서 SOS에 Ras가 붙게 되면 SOS에 의해 Ras의 GDP가 GTP로 바뀌고, 그 결과 Ras가 activation되게 되는 것임.

 

그 결과 활성화된 Raf-1은 protein kinase여서 이 녀석이 MEK를 phosphorylation시키고, MEK은 ERK를 phosphorylation시키게 됨. (일종의 kinase cascade)

 

이렇게 해서 phosphorylation된 ERK는 핵 내로 가서 SRK, Elk1 등을 activation시키게 되고, 이들은 전사인자로 작용해 각종 gene의 transcription을 촉진시키게 됨. (특히 위 예에서는 cell division 관련 유전자의 전사가 촉진되게 됨)

 

 

 

 

다음 포스트에서 이어서 살펴보자.