[생화학] 11.2 : GPCR(G protein-coupled receptor) - 3

 

 

이번 포스트에서는 지난 포스트에 이어서 GPCR에 대해 알아보자.

 

 

우선 GPCR에 의한 signal들이 termination되는 기작에 대해 알아보자.

 

 

 

 

위 그림에는 desensitization 기작에 의해 β-adrenergic receptor가 둔감화되는 과정이 나타나 있음. 보면 GPCR signal이 너무 오래 turn on 되어있어서 PKA가 너무 많이 존재하게 되면 PKA가 βARK를 activation시키게 됨. 이 때 이 βARK는 protein kinase여서 G protein이 붙는 곳과 비슷한 곳에 가 붙은 다음 GPCR의 C terminal Ser residue에 인산기 2개를 붙여주게 됨. 그러면 이 2개의 인산기를 인지하고 β-arrestin이라는 녀석이 와서 결합하게 되고, 이 arrestin에 의해 clathrin 등의 endocytosis 관련 protein들이 recruit되고 결과적으로 위 그림 4와 같이 endocytosis가 촉진되어서 GPCR이 vesicle 내부로 sequester되게 됨.

 

 

 

 

한편, 위 그림을 보면 알 수 있는 것처럼 trimeric G protein과 arrestin은 GPCR의 거의 같은 부위에 결합할 수 있음. 그러다 보니 둘 중 하나가 결합해 있으면 나머지 하나는 결합하지 못하는, mutual exclusion이 관찰되게 됨. 그러므로 arrestin이 붙을 시 그 자체로 더이상의 G protein이 GPCR에 붙지 못해서 GPCR signaling이 inactivate되는 효과가 있는 것임.

 

 

 

그 밖에, 앞서 말했던 것처럼 G protein이 자체적으로 가지고 있는 GTPase activity에 의해 G protein 내 GTP가 GDP로 바뀌는 것 또한 일종의 self-inactivation 기작임.

 

 

그리고 위와 같이 cyclic nucleotide phosphodiesterase에 의해 cAMP가 다시 AMP로 분해되는 과정도 일종의 termination mechanism임. 이 밖에 signal transduction 과정에서 인산화된 각종 protein들이 phosphatase에 의해 다시 탈인산화되는 것도 일종의 termination이라 할 수 있음.

 

human genome은 1000개정도의 GPCR을 encoding하고 있음. 그리고 이에 맞게 ligand도 다양함. 그런데 아직 GPCR은 있지만 ligand가 발견되지 않은 경우가 많고, 이런 경우 receptor를 orphan receptor라 불러줌. 참고로 GPCR은 FDA 승인된 drug 중 가장 많은 수의 drug가 target하는 대상이라 봐도 무방함. (다시 말해 GPCR은 상당히 중요한 drug target임)

 

한편 앞서 Gs의 의미에 대해 설명했었음. 이 밖에, 동일한 G protein임에도 inhibitory한 기능을 해서 adenylyl cyclase 등을 inhibition시키는 Gi가 존재함. Gi를 활성화시키는 대표적인 ligand로는 somatostatin이 있음.

 

한편 특정한 hormone은 작용하는 receptor에 따라 어떤 곳에서는 activator로 작용하기도, 어떤 곳에서는 inhibitor로 작용하기도 함. 이 말인즉슨, 같은 ligand임에도 receptor에 따라 Gs, Gi 중 어느 것이 활성화될지가 달라진다는 것임. 이런 ligand의 대표적인 예로 epinephrine, PGE2 등이 있음.

 

 

 

이것이 위와 같은 integration의 또 다른 예라 할 수 있음. 정리하자면 integration은 같은 ligand가 다른 receptor에 작용해서 일어날 수 있으며, 다른 ligand들에 의해서 일어날 수도 있음.

 

 

 

위 표에는 cAMP를 secondary messenger로 쓰는 각종 signal들이 나타나 있으므로 참고할 것.

 

 

 

한편, 흥미롭게도 앞서 PKA 2개를 잡아주고 있다고 했었던 AKAP5는 사실 위와 같이 membrane에 bound된 form으로 존재함. (palmitoyl에도, PIP3에도 결합하고 있음) 이 녀석은 receptor와 adenylyl cyclase, PKA를 모두 인근에 있게끔 모아주는 역할을 함. 이에 더해 AKAP5는 PP2A라는 phosphatase와도 binding하고 있음. 그 결과 signal이 빠르게 on/off 될 수 있게끔 AKAP5가 각종 element들을 한 곳에 localization시켜주는 역할을 함. (즉, AKAP5가 scaffold로 작용)

 

 

다음 포스트에서 이어서 알아보자.