[세포생물학] 10.4 : intrinsic apoptosis pathway(내인성 사멸경로)

 

 

이번 포스트에서는 intrinsic pathway(내인성 경로)에 대해 조금 더 자세히 알아볼게요.

 

 

 

 

위 그림에 intrinsic pathway와 관련된 모식도가 나타나 있어요.

 

 

우선 DNA damage 등에 의해서 pro-apoptotic factor(apoptosis를 촉진하는 인자)의 일종인 Bax 등이 활성화돼요. 활성화된 Bax는 mitochondria 막에 구멍을 만들어내고, 이 구멍을 통해 intermembrane space(막사이공간)에 존재하던 cytochrome c가 cytosol로 빠져나가 Apaf-1을 만나게 되죠.

 

한편 Apaf-1과 caspase-9은 공통적으로 CARD domain을 가지기 때문에 이 둘이 결합할 수 있어요. 그 결과 apoptosome이 형성돼요. 

 

이렇게 형성된 apoptosome으로부터 caspase-9이 activation되고, 이어서 caspase의 cascade가 일어나서 결과적으로 apoptosis가 일어나요.

 

 

 

 

실제로 위 실험 결과를 보면 정상 세포에서는 cytochrome c가 mitochondria의 intermembrane space에 존재하지만 UV 등에 의해 intrinsic pathway를 경유하게 된 세포의 경우 cytochrome c가 cytosol에 존재하고 있음을 알 수 있어요.

 

 

 

 

위 그림은 apoptosome의 형성 과정을 조금 더 보기 쉽게 나타내주고 있으므로 참고해 주세요.

 

 

 

다음으로, intrinsic pathway를 조절하는데 있어 매우 중요한 역할을 하는 Bcl2 family protein들에 대해 알아볼게요.

 

 

 

Bcl2 family에는 크게 위 그림에 나타난 것과 같이 3가지 종류가 있어요. (모두 공통적으로 BH domain을 가지지만 domain의 조합이 달라요)

 

 

우선 anti-apoptotic Bcl2 family protein들의 경우 apoptosis를 억제하는 작용을 하는 단백질들이에요. 이들은 BH4, BH3, BH1, BH2 domain을 가지며, 대표적인 예로는 Bcl2, BclX_L 등이 있어요.

 

다음으로 pro-apoptotic effector Bcl2 family protein들의 경우 apoptosis를 증진시키는 단백질들이에요. 이들은 BH3, BH1, BH2 domain을 가지며, 대표적인 예로는 Bax, Bak 등이 있어요.

 

마지막으로 pro-apoptotic BH3-only protein들의 경우 apoptosis를 증진시키는 역할을 하는 단백질들이에요. 이들은 BH3 domain만을 가지며, 대표적인 예로는 Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa 등이 있어요.

 

 

 

 

참고로 BCL-2, BCL-X_L, BAX, BAK, MCL-1 등은 mitochondria 외막에 존재하고, Bad, Puma, Noxa, Bim, Bid 등은 cytosol에 존재해요.

 

 

 

3종류의 Bcl2 family protein들은 위와 같은 관계를 형성하고 있어요. 보면 anti-apoptotic은 직접적으로 apoptosis를 억제하고, pro-apoptotic은 apoptosis를 직접적으로 촉진해요. (그 밖에 anti-apoptotic은 pro-apoptotic을 억제하는 식으로 작용하기도 해요) 그리고 BH3-only의 경우 흥미롭게도 anti-apoptotic은 억제시키고 pro-apoptotic은 촉진시켜서 결과적으로 apoptosis를 촉진시켜주는 식으로 작동해요.

 

 

 

이들의 구체적인 작동기작에 대해 알아볼게요. 보면 apoptotic signal이 올 시 각각 흩어져 있었던 mitochondria 막의 pro-apoptotic protein들이 모여서 pore(구멍)가 형성되고 이 pore를 통해 cytochrome c가 cytosol로 방출될 수 있어요.

 

 

 

 

그런데 평상시에는 이런 pore가 형성되면 안되기 때문에 위 그림과 같이 active한 anti-apoptotic Bcl2 family protein이 이 pore 형성을 방해하고 있어요.

 

 

그러다가 위 그림에 나타나 있는 것과 같이 apoptotic signal이 오면 BH3-only protein이 activation되어서 anti-apoptotic protein들을 억제시켜주게 되고 결국 pro-apoptotic protein들이 서로 모여 pore가 형성되게 되는거죠.

 

 

 

 

다음 포스트에서는 apoptosis를 조절하는데 있어 중요한 또 다른 protein family들인 IAP(inhibitors of apoptosis)에 대해 알아보고, 이어서 survival factor(생존인자)에 대해 알아보도록 할게요.